CT灌注成像（computer tomography perfusion imaging，CTPI）是基于核医学计算器官血流量的原理而发展起来的一种技术。它能反映组织、器官的血流动力学状态，属于功能成像的范畴。对肝脏的灌注参数进行定量研究有助于在肝脏病变形态改变之前发现病变的血流动力学变化，具有广泛的临床应用前景。本文就肝脏CTPI的特点以及对肝细胞癌生物学特性与治疗疗效的评价价值进行综述。

 

一、HCC多层螺旋CT灌注成像的临床应用价值

 

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在肿瘤发生率中排名第6位，在世界肿瘤死亡率中排名第3位。它是最常见的原发性肝癌，其恶性程度高，预后差，很大程度上与肿瘤组织新生血管丰富有关。了解肿瘤血管生成情况，将有助于临床选择合适的治疗方案、观察治疗效果、预测肿瘤预后。

 

20世纪90年代初Miles等首次提出了CT灌注成像的概念，并于1993年将其技术运用于肝脏。CTPI允许定性和定量评价肝脏灌注。它有效地定位了异常组织灌注区域，这些区域很难被传统的CT成像准确发现。这就意味着CTPI更能全面直观地了解脏器及病变的血流灌注特点及血管特性，反映组织生理功能的改变，从而达到功能成像诊断的目的。对于肿瘤，无论良性还是恶性、原发还是继发，都需建立自己的供血系统以不断生长。在肝内，这些新生血管主要来自动脉系统。病变引起的肝灌注变化的观察是诊断的基础。正常肝组织和病理状态下肝组织灌注的功能评价是用定量或半定量参数实现的，如血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、门静脉灌注量（portal venous perfusion，PVP）、门静脉灌注指数（portal venous perfusion index，PPI）、肝动脉灌注量（hepatic arterial perfusion，HAP）、肝动脉灌注指数（hepatic perfusion index，HPI）、全肝总灌注量（total liver perfusion，TLP）、表面通透性（permeability surface，PS）等。

 

多层螺旋CT灌注成像的到来使我们获得了高质量、高准确性的图像，一方面，获得肿瘤血管解剖形态学方面的影像信息，另一方面，使得肝肿瘤血管CT造影成为可能。CTPI也获得了与肿瘤血管生成相关的功能灌注参数，使肝脏肿瘤的诊断从20世纪偏重于形态学研究发展到形态学与功能成像相结合的新时代，CT灌注在HCC相关的血管生成、乏氧等生物学特性以及肿瘤疗效的评价等各个方面都是有帮助的，成为新世纪肝肿瘤影像学研究的热点。

 

二、CT灌注成像对与HCC发生相关的生物学特性的评价

 

血管生成是恶性肿瘤生长和转移的基础，肿瘤组织血管生成受多种因子调控，包括血管生成内皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、微血管密度（microvessel density，MVD）和缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1），它们在肿瘤发生、发展及转移过程中起关键作用。CTPI通过测定各种灌注参数对肿瘤微血管生成情况进行功能性特征分析，有助于临床选择合适的治疗方案、判断疗效及预后。

 

1．VEGF：

 

在血管生成的过程中，VEGF与其他一些血管生成因子相互作用，在细胞增殖、分化、迁移、存活及其他生长因子释放的调节中发挥重要作用。国内学者研究结果表明VEGF表达阳性者HAP较表达阴性者显著增高（P<0.01）。不同VEGF表达水平组之间也存在差异：随着VEGF表达水平的增高，其HAP、HPI值逐渐增高，PPI值逐渐减低。

 

2．HIF-1:

 

HIF-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成的异源二聚体核转录因子。研究证实在肿瘤的低氧反应过程中，HIF-1α对维持肿瘤细胞的能量代谢、刺激新生血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起重要作用。解云川报道称，肝细胞癌的HAP、HAI与HIF-1α及VEGF的表达水平均呈正相关。肝细胞肝癌的HAP增高，提示VEGF对HCC的血供动脉化和富血供化起重要作用，说明增加的动脉血供超过了减少的门静脉血供。HIF-1α的表达水平同肝细胞肝癌的TLP呈负相关，可能是因为HIF-1α的过度表达所诱导生成的功能有缺陷的新生血管增多而导致了更多的持续增加的坏死区域。

 

在肝癌的发生发展过程中，VEGF是生成新生血管最主要的因子，在低氧条件下，VEGF被HIF-1α控制，且是HIF-1α的主要靶基因。Lee等用吖啶黄素（一种抑制二聚体和HIF-1α转录活性，使VEGF表达下降的药物）抑制HIF-1α与HIF-1β的异二聚化结合，发现肿瘤细胞VEGF表达量明显下降，再次证明了HIF-1对VEGF的激活调控作用。Wang等通过小鼠模型实验发现，在肝癌发生20周后检测出的HIF-1α、VEGF蛋白及mRNA水平比20周前明显增高，提示了HIF-1和VEGF在肝癌发展中发挥了重要作用。

 

3．MVD：

 

很多学者认为MVD是反映肿瘤血管生成活性的"金标准"。Poon等研究称HCC的恶性程度与MVD呈正相关，肿瘤恶性程度越高，MVD越高，而且在肿瘤内的分布不一。VEGF的表达与MVD亦密切相关。目前，Osimani等已经发现MVD与CT灌注参数之间的正相关性，MVD的增加是由于VEGF高度表达引起的，而MVD的增加使单位时间内单位组织内肝血流量增加，是HAP升高的病理基础。Ling等报道CT灌注参数能影响肿瘤预后VEGF和MVD的表达，而VEGF和MVD被认为是恶性肿瘤重要的预后指标。

 

三、CT灌注成像对肝细胞癌治疗疗效的评价

 

目前，肝细胞癌治疗方法较多，主要包括手术切除、肝移植、肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部消融、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等。肝癌的血供是影响肝癌疗效的重要因素之一，CTPI能够获得肿瘤内部微循环血流灌注信息，为治疗后的肝癌在血流动力学上提供预后信息，以下就以TACE和肝移植术为例探讨CTPI对肝细胞癌的治疗价值。

 

1．TACE被广泛用于晚期HCC的治疗，并展现了令人振奋的结果。TACE的疗效被多种多样的成像模式所评估。数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可能是最敏感最有效的成像模式。然而，血管造影的过程是侵袭性的。而CT平扫也很难鉴定肝占位的特点，因为它没有高浓度的碘油造影，不能对病变本身的血供特点进行判定。彩色多普勒超声虽然已成为肝癌TACE疗效评估及随诊的较理想方法，但因其对深部、缓慢血流不敏感以及超声造影技术尚不成熟等原因，尚不能作为评价TACE的首选手段。尽管PET-CT在肝细胞癌的TACE疗效评价上具有高敏感性、高特异性的优势，但是其临床应用也极大地受到了高昂的检查费用、对患者个体的放射性损伤和对公共环境的污染等因素的限制，未能成为常规的最佳TACE疗效评价手段。而CTPI作为一种非侵入性功能成像技术对评估晚期HCC局部的组织灌注有重大价值。Kan等报道在大鼠肝脏病灶中，栓塞后的MTT明显延长，虽然栓塞后的PS显著降低。郑加贺等通过对21例行TACE治疗前、后1个月的HCC患者进行CTPI扫描，结果表明TACE治疗后动脉灌注明显减少，可通过血流灌注变化反映肿瘤存活情况。Yang等对在接受TACE治疗后4周的HCCs研究中发现HAP、HPI显著降低。总之，CTPI可被用于评定源于TACE治疗的灌注改变，HCC治疗后灌注参数的改变与不同的疗效密切相关。

 

2．肝移植后血管并发症是导致移植肝脏功能丧失和患者死亡的直接原因。肝移植过程中的肝脏再灌注损伤引起代谢产物堆积使肝动脉扩张可能是造成HAP、HPI增加的原因。提示CTPI能极敏感的发现肝移植术后的血管并发症，若及时处理，可以提高肝脏移植的成功率。方圆等应用CTPI技术研究肝移植后发生肝动脉狭窄患者的移植肝血流灌注情况，以明确肝动脉狭窄与缺血性胆道病变（ITBL）的关系，发现与无ITBL组患者比较，ITBL组患者HAP、HPI显著升高，PVP显著降低，两组患者间TLP无明显差异，他们认为肝移植后肝动脉狭窄患者HAP和HPI升高及PVP降低时，应警惕ITBL的发生。

 

3．CT灌注成像对于HCC患者其他治疗疗效的观察也很有帮助。有学者注意到在血管生成靶向治疗后，CT灌注参数BF、BV、PS的显著减少和HCC组织中MTT的增加。另外，也有研究发现接受沙利度胺（一种安眠药）治疗的HCC进展期患者的BF和BV显著高于那些HCC稳定期的患者，研究表明BF和BV预测了治疗效果。CTPI对HCC治疗的更多临床应用需要我们长远深入的研究。

 

四、目前的现状和展望

 

CT灌注成像能够获得肝癌相关血流动力学信息，对肝癌的早期诊断和治疗有重要的临床应用价值，但仍有不足之处：（1）整体肝脏CT灌注成像扫描层面多，辐射剂量高于日常CT诊断检查3～6倍。（2）肝脏灌注成像屏气时间长，图像质量受呼吸运动影响较大。目前临床其他用于HCC的影像学诊断手段有超声造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、DSA及能谱CT等。它们均有各自的优缺点，例如CEUS无创安全、可反复多次，广泛用于肝脏疾病的筛查。但CEUS的成像效果受操作者技术和经验、患者体质及配合程度、肿瘤位置等诸多因素的影响。此外，CEUS不适用于全面探测和HCC的分期。MRI在检测HCC及评估肿瘤大小时相比CT和CEUS更准确。但是，MRI对HCC诊断的敏感性主要取决于肿瘤的大小。>2 cm的肿瘤检测的敏感性约为95%，而<2 cm的肿瘤其敏感性下降到30%。DSA检查突出表现肝肿瘤病灶内及周围血管显影，但某些少血供小肝癌无明显肿瘤染色也无周围血管显影，容易漏诊误诊，仍需结合其他影像学检查。能谱CT（energy computed tomography，energy CT）可以通过能谱分析和基物质密度图像实现了多参数的诊断和分析。但是由于能谱成像在肿瘤诊断方面的应用才刚刚起步，目前尚无原发性肝癌及其他肝内占位病变能谱成像的权威标准。

 

相信随着越来越多的临床实践和经验积累，新的多模态成像技术综合运用会给肝癌的早期诊断、疗效评价带来很大的帮助。临床医生可以根据患者的实际情况选择一种影像学方法或几种技术联合应用，以达到最终正确诊断的目的。