随着医疗水平的进步，每年需要在全身麻醉下接受外科手术及诊断操作的患者越来越多，其中不乏孕妇及新生儿。最初人们认为全身麻醉药物对中枢神经系统的影响是可逆的，并不会对大脑造成长期不良影响。近期的一项大规模研究也显示，单次短时间的全身麻醉对患儿的认知功能无明显损害。但越来越多的动物实验显示，在发育早期长时间、多次接触全身麻醉药物可导致中枢神经系统神经元的凋亡以及行为学的改变；临床流行病学的研究也表明，小儿在3岁前多次接受全身麻醉可导致日后学习障碍的风险明显增加。

 

尽管全身麻醉药物引起发育神经毒性的机制尚未完全阐明，但有关预防和治疗全身麻醉药物引起的发育神经毒性的动物研究对临床实践仍具有一定的指导意义。本文从全身麻醉药物导致发育神经元毒性的可能机制出发，对其相关的防治措施进行综述。

 

1.全身麻醉药物导致发育神经元毒性的特点

 

全身麻醉药物对大脑发育神经元的毒性存在着与生命体年龄相关的易感“窗口期”，啮齿类动物如大鼠、小鼠为出生后2周，高峰期发生在出生后1周左右，人类则为孕中期至出生后3年。Hofacer等的研究进一步发现，全身麻醉药物导致发育神经元毒性的易感期主要取决于神经元的细胞年龄，即不同的细胞分裂分化周期，而非生命体的生物年龄。该研究发现，生命体成年后，具有持续再生能力的齿状回和嗅球区的神经元对全身麻醉药物的发育神经毒性同样具有易感性，但其他脑区的神经元则不具有这种特点。除此之外，长时间、大剂量、多次全身麻醉以及复合使用多种全身麻醉药，均可明显增加全身麻醉药物对发育大脑产生神经毒性的风险。

 

2.全身麻醉药物导致发育神经元毒性的可能机制

 

2.1 γ氨基丁酸A（γ-aminobutyric acid A，GABAA）受体介导发育神经元过度兴奋

 

细胞内Cl一的浓度主要由钠.钾一氯离子协同转运体1（Na+-K+-Cl- cotransporter 1，NKCCl）和钾一氯离子协同转运体2（K+-CI- cotransporter 2，KCC2）来调控，NKCCl能够将Cl一泵入细胞，而KCC2可将Cl一泵出细胞。在大脑发育的早期，未成熟神经元上NKCCl的高表达以及KCC2的低表达，使细胞内Cl一的浓度维持在较高水平。当GABA.受体的逆转电位高于细胞膜的静息电位时，GABA。受体在诸如全身麻醉药的作用下被激活后，Cl一在浓度差的作用下由胞内流向胞外，使神经元产生除极兴奋，从而增加了发育神经元凋亡的风险。而成熟神经元上NKCCl和KCC2的表达则与未成熟神经元相反。GABA。受体被激活后神经元产生超极化抑制。

 

2.2 N-甲基-D天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体亚型代偿性上调

 

NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在大脑快速发育时期，长时间暴露于全身麻醉药氯胺酮后，能够引起神经元上NMDA受体NRl亚基代偿性上调。NRl亚基是参与构成NMDA受体离子通道的基本亚单位，因此，神经元NMDA受体NRl亚基的代偿性增高，使其更易受到谷氨酸的兴奋性刺激作用，引起细胞内钙超载导致细胞凋亡。

 

2.3干扰脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的正常代谢

 

在大脑发育的早期，神经元生长和突触的发生受到BDNF的调控。前体BDNF（pro-BDNF）储存于突触囊泡中，能够进一步转化为成熟BDNF（mBDNF），mBDNF主要通过与原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）结合后，激活细胞外信号激酶（extracellular signal regulatedkinase 1/2，ERK1/2）信号通路和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyljnositol 3-kinase，P13K/Akt）信号通路发挥神经保护作用。全身麻醉药可通过抑制神经末梢分泌组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA），导致pro-BDNF转化为mBDNF的过程受阻，过多的pro-BDNF通过作用于低亲和力的神经营养因子受体P75NTR（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）诱导神经元凋亡。

 

2.4线粒体功能障碍

 

线粒体是真核细胞内进行有氧呼吸以及能量代谢的主要场所，对维持细胞的正常功能活动起到重要作用，全身麻醉药可通过多种途径干扰线粒体的正常功能导致发育神经元毒性。研究显示，全身麻醉药不仅能够造成活性氧自由基（reactive oxygenspecies，ROS）积聚，还能通过促使内质网中Ca2+的释放，导致线粒体中Ca2+水平的显著增高。在Ca2+的作用下，线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放，线粒体内一些与细胞凋亡有密切关系的物质，如细胞色素C、凋亡诱导因子（apoptosis inducingfactor，AIF）随即释放至细胞质中，通过激活半胱天冬蛋白酶即caspase，诱导细胞的凋亡。这个过程被称为线粒体依赖的凋亡通路或内源性凋亡通路。

 

此外，全身麻醉药还可通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表达，上调促凋亡蛋白Bax的表达导致发育神经元毒性。

 

2.5干扰β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）前体蛋白（Aβ precursor，APP）的生成降解过程

 

Aβ是老年斑的主要成分，在阿尔茨海默病的发病中起关键作用。全身麻醉药物通过干扰APP的生成降解过程，促使AB聚集形成寡聚体导致广泛的神经元变性甚至凋亡。

 

2.6神经网络电活动的紊乱

 

在神经发育的早期，大脑中存在着自发性协同神经电活动。自发性协同神经电活动可通过活化离子通道型谷氨酸受体、高阈值钙通道以及神经元间的缝隙连接促进神经元的存活。而抑制GABA受体和/或NMDA受体则可引起自发性协同神经电活动的紊乱，进而导致发育神经元的凋亡。目前，临床上使用的全身麻醉药物主要通过作用于GABA受体和/或NMDA受体发挥作用，全身麻醉药是否能通过影响自发性协同神经电活动导致发育神经元的凋亡，仍需要进一步的研究。

 

2.7其他

 

通过激活细胞膜表面的死亡受体同样能够导致细胞的凋亡，其中肿瘤坏死因子受体（TNF receptor，TNFR）是最具代表性的死亡受体家族之一，主要包括TNFR1（p55，CD120a）、TNFR2（p75，CD120b）、FAS（CD95，Apo-1）等，其相应的配体为TNF和FASL。体外实验显示，加入TNF-a可增强氯胺酮导致的海马发育神经元的凋亡；而下调TNF水平，则可减轻氯胺酮的毒性作用。此外，吸人性全身麻醉药七氟醚可通过激活FAS-FASL信号通路导致发育神经元毒性。

 

3.全身麻醉药物导致发育神经元毒性的可能防治措施

 

全身麻醉药物的发育神经元毒性与大脑的发育阶段、麻醉药物暴露的剂量、次数及时间等密切相关，基于这些特点，我们可以有针对性地采取一些防治措施，诸如减少全身麻醉的次数和时间、应用简单的麻醉方式、非急症手术应尽量在3～4岁后再进行。值得注意的是，动物实验证实一些药物在与全身麻醉药联合使用时，可通过多种途径减少全身麻醉药物导致的发育神经元凋亡，改善大脑的远期学习和记忆功能。

 

3.1抑制发育神经元的过度兴奋

 

布美他尼是一种袢利尿剂，能够特异性抑制肾髓袢升支粗段髓质部和皮质部管腔膜上的NKCCl，起到利尿的作用。通过特异性抑制未成熟神经元上的NKCCl，布美他尼可导致未成熟神经元摄入Cl一减少。Edwards等将出生4～17 d的大鼠暴露于2.1%浓度七氟醚麻醉下0.5～6 h，结果显示，布美他尼预处理能够显著抑制七氟醚通过GABA。受体介导的未成熟神经元的除极，抑制新生大鼠神经元过度兴奋，减少活化型easpase-3水平的增加，对全身麻醉药的发育神经毒性起到保护作用。

 

3.2减少细胞内Ca2+水平

 

吸入性全身麻醉药异氟醚可过度活化肌醇三磷酸受体（inositol 1，4，5-trisphosphate receptors，InsP3R），促使内质网中Ca2+大量释放至细胞质中；Zhao等埋副研究发现，光溜海绵素能够有效拮抗InsP3R，抑制Ca2+的释放，对异氟醚导致的出生后7 d大鼠的大脑皮质神经元变性产生保护作用。此外，临床上经常使用的Ca2+拮抗剂尼卡地平，同样能够显著抑制异氟醚诱发的神经元内Ca2+的增加，减少发育神经元的凋亡。

 

3.3维持ERK、P13K/Akt信号通路的正常活性

 

Straiko等研究发现，通过抑制ERK的正常磷酸化，全身麻醉药丙泊酚和氯胺酮可导致出生后5 d小鼠发育神经元的凋亡；锂盐是临床上用于躁狂症治疗的经典药物，在与上述全身麻醉药联合使用时，能够维持ERK正常磷酸化而发挥神经保护的作用。Li等忙纠将出生后7 d的SD大鼠暴露于异氟醚6 h发现，选择性α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定能够通过维持P13K/Akt通路的活性，对异氟醚导致的大鼠海马神经元的凋亡起到保护作用。

 

3.4清除ROS

 

维生素C是一种水溶性维生素，又称抗坏血酸，具有一定的抗氧化作用；有研究发现维生素C可有效减少异氟醚导致的ROS水平增加，减轻全身麻醉药的发育神经毒性。Sun等将H4人类神经胶质瘤细胞暴露于2%异氟醚中，发现葡萄糖可通过减少ROS以及提高ATP的水平，抑制异氟醚引起的发育神经元凋亡，防止认知功能受损。

 

3.5减少mPTP开放

 

Miao等通过研究发现，采用浓度为50 μmol/L的人参皂苷Rg1预处理12 h，可有效抑制异氟醚诱发的mPTP开放，减少线粒体内细胞色素C、AIF等与细胞凋亡密切相关的物质释放至细胞质中，从而减少caspase-3活化和改善H4人类神经胶质瘤细胞线粒体功能障碍，减少神经元的凋亡。

 

3.6上调Bcl-XL、Bcl-2水平或下调Bax水平

 

褪黑激素是由松果体产生的一种胺类激素，Yon等发现通过上调抗凋亡蛋白Bcl-XL的水平，褪黑激素能够抑制咪达唑仑、异氟醚及笑气复合麻醉导致的7日龄大鼠发育神经元凋亡。Shu等将7日龄大鼠暴露于70%氙气、70%笑气或8%低氧环境中2 h，24 h后将大鼠再暴露于70%笑气复合0.75%异氟醚麻醉6 h，发现氙气预处理可上调Bcl-2的水平，进而减少细胞色素C从线粒体至细胞质的释放，对异氟醚引起的神经元凋亡和认知功能损害产生保护作用。而烟酰胺通过下调Bax水平，同样能够减少细胞色素c的释放以及活化caspase-3的表达，对全身麻醉药导致的发育神经元凋亡产生保护作用。

 

3.7抑制炎症因子的表达

 

姜黄素是一种从姜科植物姜黄的根茎中提取得到的黄色色素，具有抗炎、抗氧化等药理作用。研究显示，姜黄素预处理可抑制七氟醚导致的小鼠前额叶皮质和海马TNF-a表达的增高，对七氟醚导致的发育神经元凋亡和认知功能损害起到保护作用。甘草酸苷是一种从中药甘草中提取的活性成分，能够降低谷丙转氨酶，恢复肝细胞功能；Wang等通过腹腔注射给予新生7日龄大鼠甘草酸苷预处理，30 min后将大鼠暴露于浓度1.8%异氟醚麻醉下4 h，发现通过抑制大鼠海马中促炎因子TNF-α、IL-1β水平的增加，甘草酸苷同样能够对全身麻醉药导致的发育神经元毒性起到保护作用。

 

4.总结

 

全身麻醉药不会对发育大脑造成长期损害这一传统观念，受到了越来越多的来自动物实验结果的挑战，但是这些动物研究结果能否应用到临床麻醉中仍存在较大的争议。尽管全身麻醉药导致发育神经元毒性的机制尚未完全阐明，但是随着基础研究的深入和大规模临床研究的开展，全身麻醉药发育神经毒性的机制及预防措施也会日渐明朗，麻醉相关的不良影响也会降到最低。

 

 

来源： 国际麻醉学与复苏杂志