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种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病研究进展

种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病是一组 EB 病毒(epstein-barr virusEBV)相关的谱系性疾病, 其中种痘样水疱病样淋巴瘤(hydroavacciniforme-like lymphomaHVLL)首次由 Onon 等报道于1986 年, 是一种由 EBV 引起的慢性淋巴组织增生性疾病。在 2008 WHO 造血与淋巴组织肿瘤的分类中将 HVLL 作为一种暂定病种,包含在儿童的系统性 EBV 阳性淋巴增生性疾病组中。

 

临床及组织病理特点

 

本病具有种族特异性,患者几乎均来自亚洲东部 (中国台湾、中国大陆 、日本、韩国)和南北美洲(墨西哥、巴西、秘鲁、玻利维亚)。本病多见于儿童和青少年,有少量成年病例报道,性别无明显差异。

 

本病以全身光暴露部位,如面部、手背的皮损为特征,表现为反复的丘疹、水疱、溃疡,逐渐结痂,皮损愈合后遗留种痘样瘢痕,也可累及非光暴露部位 。可有面部及眶周水肿,累及眼部可出现眼结膜、角膜溃疡 。亚洲患者多见伴有蚊虫叮咬过敏现象。

 

部分患者随病情进展出现全身症状,包括全身不适、发热、体重减轻、肝脾增大、全身淋巴结增大、贫血等。血液学检查可出现血红蛋白减少、血小板减少、红细胞压积减少、乳酸脱氢酶升高等。骨髓涂片多数正常,Chen 等 报道的患者, 骨髓涂片检查巨噬细胞比例增加。

 

苏木精 - 伊红(HE)染色形态学 表皮不同程度的海绵水肿、坏死、浆液渗出,真皮全层多形态不典型淋巴样细胞浸润,有时累及皮下脂肪,真皮血管 及附属器周围浸润常见,可见血管破坏。浸润细胞为小及中等大小,细胞异形性不明显,核仁不明显,核分裂像少见。可见少量嗜酸粒细胞、浆细胞浸润。

 

病因和发病机制

 

EBV 在发病过程中起了重要作用,遗传学因素、 环境因素、宿主状态等因素均参与致病。

 

EBV 通常在 B 淋巴细胞内长期潜伏感染,但在 HVLL 却感染 T 淋巴细胞 / 自然杀伤(natural killerNK)细胞导致其克隆增殖。BamHI-Z 向左阅读框架 - 1BamHI-Z leftward reading frame-1BZLF-1)蛋白是 EBV 即刻早期基因的产物,可诱导 EBV 再活化,产 生裂解循环相关抗原,这些抗原激起细胞毒性 T 淋 巴细胞的免疫应答。Miyake 等认为表达 EBV 产 物 BZLF-1mRNA EBV 相关淋巴组织增生性疾病 的单变量分析的死亡相关危险因素。

 

Cohen 等认为 GATA2 基因是第 1 个和 HVLL 致病有关的基因。作者在 GATA2 基因缺陷的 3 HVLL 患者外周血中检测出 EBV 产物 BZLF- 1蛋白 的表达,认为体内 GATA2 水平降低,导致 NK 细胞 减少,不利于对 EBV 的免疫监视,EBV 再活化由潜 伏状态转化为裂解循环状态而大量复制,导致机体 EBV 相关肿瘤发生的风险增加。

 

外周血及皮损中EBV阳性的 γδT 淋巴细胞比例的升高可能与发病及预后有关,但其临床和组织病理意义尚未完全清楚。

 

蚊虫叮咬可诱发或加重病情,可能与蚊虫叮咬后刺激感染 EBV 的淋巴样细胞增殖有关。

 

光照会诱发或加重皮损。Verneuil 等分析了 7 HV 患者的外周血,其 EBV DNA 含量高于其他光 敏性疾病患者,且有光过敏现象的 HV 患者外周血 EBV DNA 含量高于无光过敏现象的 HV 患者。

 

   

 

总体而言 HV HVLL 治疗困难,对于 HV 一 线治疗应为保守治疗,如免疫调节治疗(糖皮质激素、 沙利度胺、羟氯喹、环孢素等)。对于 HVLL 化疗仅能暂时缓解病情,不能维持长期完全缓解(complete responseCR),化疗整体有效率不高,不应将化疗作为常规治疗方法。早期行造血干细胞移植有较好的 效果,但治疗指征和标准疗法尚未确定。

 

预后相关因素

 

发病年龄大是不良预后因素,可能是由于在年 龄大的个体,抗病毒免疫应答的类型和程度下降。 Quintanilla-Martinez 等认为有无全身系统症状、EBER 阳性细胞的数量均不能预测 HVLL 的预后。 Miyake 等认为 EBV 感染淋巴细胞亚群类型、抗 EBV 抗体滴度、或者 EBV 病毒载量不能预测预后。 Paik 等认为感染T 淋巴细胞系尤其是 CD4+T 淋巴细胞系是独立的不良预后因素。

 

QuintanillaMartinez 等观察到 T 淋巴细胞表型的患者全身症状、皮损表现更严重,更多见基因重排阳性,并认为无并发症的 HVLL 预后相对较好。

 

HVHVLL研究中存在的问题

 

HV HVLL EBV 相关的谱系性疾病,HV HVLL 代表这一谱系的不同阶段。但如何界定 HV HVLL 在学术界尚无定论。

 

Chen 等、Verneuil 等均认为紫外线在 EBV 感染背景下 HV HVLL 转化中起了重要作用,所 以对有 HV 皮损的患者应严格光保护。同时应增强机体免疫功能,控制体内活动性 EBV 感染。经典型 HV 也有进展为全身淋巴瘤的可能,对于有经典型 HV 皮损的患者,即使没有出现全身症状,也应该长期随访。应该对所有来自 EBV 流行区域的可疑患者进行针对 EBV 和完整细胞表型的检查。

 

近几年研究的一些关于基因易感性、EBV 再活化的分子标志如GATA2BZLF-1 等,如果能增加研究的样本量,进一步验证这些分子标志的特异性,让这些分子标志检测尽早运用于临床,就可以让临床医生分辨哪些患者进展为全身淋巴瘤的风险较高,从而为不同患者选择个体化的治疗方案,对高风险的患者及早进行干预,如进行早期的造血干细胞移植。

 

来源:刘阳禾,王 雷,马翠玲,种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病研究进展 [J].实用皮肤病学杂志

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