种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病是一组 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）相关的谱系性疾病， 其中种痘样水疱病样淋巴瘤（hydroavacciniforme-like lymphoma，HVLL）首次由 Onon 等报道于1986 年， 是一种由 EBV 引起的慢性淋巴组织增生性疾病。在 2008 年 WHO 造血与淋巴组织肿瘤的分类中将 HVLL 作为一种暂定病种，包含在儿童的系统性 EBV 阳性淋巴增生性疾病组中。

 

临床及组织病理特点

 

本病具有种族特异性，患者几乎均来自亚洲东部 （中国台湾、中国大陆 、日本、韩国）和南北美洲（墨西哥、巴西、秘鲁、玻利维亚）。本病多见于儿童和青少年，有少量成年病例报道，性别无明显差异。

 

本病以全身光暴露部位，如面部、手背的皮损为特征，表现为反复的丘疹、水疱、溃疡，逐渐结痂，皮损愈合后遗留种痘样瘢痕，也可累及非光暴露部位 。可有面部及眶周水肿，累及眼部可出现眼结膜、角膜溃疡 。亚洲患者多见伴有蚊虫叮咬过敏现象。

 

部分患者随病情进展出现全身症状，包括全身不适、发热、体重减轻、肝脾增大、全身淋巴结增大、贫血等。血液学检查可出现血红蛋白减少、血小板减少、红细胞压积减少、乳酸脱氢酶升高等。骨髓涂片多数正常，Chen 等 报道的患者， 骨髓涂片检查巨噬细胞比例增加。

 

苏木精 - 伊红（HE）染色形态学 表皮不同程度的海绵水肿、坏死、浆液渗出，真皮全层多形态不典型淋巴样细胞浸润，有时累及皮下脂肪，真皮血管 及附属器周围浸润常见，可见血管破坏。浸润细胞为小及中等大小，细胞异形性不明显，核仁不明显，核分裂像少见。可见少量嗜酸粒细胞、浆细胞浸润。

 

病因和发病机制

 

EBV 在发病过程中起了重要作用，遗传学因素、 环境因素、宿主状态等因素均参与致病。

 

EBV 通常在 B 淋巴细胞内长期潜伏感染，但在 HVLL 却感染 T 淋巴细胞 / 自然杀伤（natural killer， NK）细胞导致其克隆增殖。BamHI-Z 向左阅读框架 - 1（BamHI-Z leftward reading frame-1，BZLF-1）蛋白是 EBV 即刻早期基因的产物，可诱导 EBV 再活化，产 生裂解循环相关抗原，这些抗原激起细胞毒性 T 淋 巴细胞的免疫应答。Miyake 等认为表达 EBV 产 物 BZLF-1mRNA 是 EBV 相关淋巴组织增生性疾病 的单变量分析的死亡相关危险因素。

 

Cohen 等认为 GATA2 基因是第 1 个和 HVLL 致病有关的基因。作者在 GATA2 基因缺陷的 3 个 HVLL 患者外周血中检测出 EBV 产物 BZLF- 1蛋白 的表达，认为体内 GATA2 水平降低，导致 NK 细胞 减少，不利于对 EBV 的免疫监视，EBV 再活化由潜 伏状态转化为裂解循环状态而大量复制，导致机体 EBV 相关肿瘤发生的风险增加。

 

外周血及皮损中EBV阳性的 γδT 淋巴细胞比例的升高可能与发病及预后有关，但其临床和组织病理意义尚未完全清楚。

 

蚊虫叮咬可诱发或加重病情，可能与蚊虫叮咬后刺激感染 EBV 的淋巴样细胞增殖有关。

 

光照会诱发或加重皮损。Verneuil 等分析了 7 例 HV 患者的外周血，其 EBV DNA 含量高于其他光 敏性疾病患者，且有光过敏现象的 HV 患者外周血 EBV DNA 含量高于无光过敏现象的 HV 患者。

 

治    疗

 

总体而言 HV 及 HVLL 治疗困难，对于 HV 一 线治疗应为保守治疗，如免疫调节治疗（糖皮质激素、 沙利度胺、羟氯喹、环孢素等）。对于 HVLL 化疗仅能暂时缓解病情，不能维持长期完全缓解（complete response，CR），化疗整体有效率不高，不应将化疗作为常规治疗方法。早期行造血干细胞移植有较好的 效果，但治疗指征和标准疗法尚未确定。

 

预后相关因素

 

发病年龄大是不良预后因素，可能是由于在年 龄大的个体，抗病毒免疫应答的类型和程度下降。 Quintanilla-Martinez 等认为有无全身系统症状、EBER 阳性细胞的数量均不能预测 HVLL 的预后。 Miyake 等认为 EBV 感染淋巴细胞亚群类型、抗 EBV 抗体滴度、或者 EBV 病毒载量不能预测预后。 Paik 等认为感染T 淋巴细胞系尤其是 CD4+T 淋巴细胞系是独立的不良预后因素。

 

QuintanillaMartinez 等观察到 T 淋巴细胞表型的患者全身症状、皮损表现更严重，更多见基因重排阳性，并认为无并发症的 HVLL 预后相对较好。

 

HV和HVLL研究中存在的问题

 

HV 和 HVLL 是 EBV 相关的谱系性疾病，HV 和 HVLL 代表这一谱系的不同阶段。但如何界定 HV 和 HVLL 在学术界尚无定论。

 

Chen 等、Verneuil 等均认为紫外线在 EBV 感染背景下 HV 向 HVLL 转化中起了重要作用，所 以对有 HV 皮损的患者应严格光保护。同时应增强机体免疫功能，控制体内活动性 EBV 感染。经典型 HV 也有进展为全身淋巴瘤的可能，对于有经典型 HV 皮损的患者，即使没有出现全身症状，也应该长期随访。应该对所有来自 EBV 流行区域的可疑患者进行针对 EBV 和完整细胞表型的检查。

 

近几年研究的一些关于基因易感性、EBV 再活化的分子标志如GATA2、BZLF-1 等，如果能增加研究的样本量，进一步验证这些分子标志的特异性，让这些分子标志检测尽早运用于临床，就可以让临床医生分辨哪些患者进展为全身淋巴瘤的风险较高，从而为不同患者选择个体化的治疗方案，对高风险的患者及早进行干预，如进行早期的造血干细胞移植。

 

来源：刘阳禾，王　雷，马翠玲，种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病研究进展 [J].实用皮肤病学杂志

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