局部麻醉药（局麻药）广泛运用于临床，结构均为芳香基-中间链-胺基化合物。临床上常用的局麻药，如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因，属于叔胺类局麻药。这类局麻药同时具有中性的碱基分子和阳离子。碱基分子易穿过膜结构进入细胞，在细胞内重新解离成阳离子，可逆地抑制神经纤维的动作电位，阻滞交感、感觉、运动神经纤维。临床镇痛多使用长效局麻药，由于患者个体差异，低浓度局麻药可能对痛觉阻滞不全，且作用时间短，若用于术后及分娩镇痛，则需持续栗注。但若局麻药浓度过高，则会对运动产生阻滞，给患者生活带来不便，亦不利于术后早期康复。
 
QX-314是利多卡因的季胺类衍生物，其结构式为N-二乙氨基乙酰基-2，6-二甲基苯胺，同类型的还有QX-572、QX-222。与临床使用的局麻药不同的是，QX-314没有中性分子形式，呈永久正电荷，故不能直接渗透细胞膜。所以早期认为QX-314单独使用不产生局部麻醉作用，但近年来发现QX-314能穿过膜通道瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanlloid subtype 1，TRPV1）进入细胞，阻滞钠离子通道，产生长时间的镇痛作用，且对运动功能影响较小。这种“感觉运动分离”的作用引起了临床医师及科研工作者的极大关注，使得QX-314成为近年来局麻药研究的热点，本文就QX-314最新研究进行综述。
 
1.TRPVl通道概述
 
瞬时受体电位阳离子通道（transient receptor potential cation channel，TRP）是存在于细胞膜或者细胞器膜上的一类非选择性阳离子通道蛋白，广泛分布于人体各组织器官中。TRPV1是由Caterirm于1997年成功克隆的能被辣椒素激活的受体，又称辣椒素受体，是TRP家族的成员之一，广泛表达于脊髓背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）及三叉神经节（trigeminal ganglia，TG），尤其是在中型神经元（无髓鞘C纤维）的表达，在疼痛感受形成中起重要作用。
 
2.TRPV1对QX-314的通道作用
 
TRPV1是非选择性阳离子通道，多种理化因素都能激活TRPV1，QX-314经过此路径可以进入细胞内，阻滞钠离子通道。QX-314联合TRPV1激动剂用于神经阻滞，表现出长时间的选择性镇痛，其作用时间远远超过当前临床应用的局麻药，这可能是未来临床镇痛的一个新方向。
 
大量的细胞及动物实验表明，QX-314的作用机制与TRPV1密切相关，但除此以外是否还有其他通道也参与其中呢？有报道某些与TRPV1相似的通道，如TRPA1、P2X3、TRPM8等能渗透较大的离子，意味着这些通道可能为QX314进入细胞提供通路。Nakagawa和Hiura运用TRPA1激动剂（AITC）、TRPM8激动剂（薄荷醇）、TRPV1激动剂（辣椒素）及复合荧光素标记的QX-314-FAM，分别行大鼠后肢脚掌皮下注射，两周后取脊髓DRG细胞进行检查，结果发现只有QX-314-FAM复合辣椒素组DRG细胞内有荧光标记，表明此三种通道中，只有TRPV1通道有转运QX-314的作用。Puopolo等通过膜片钳技术研究表明QX-314是直接通过TRPV1通道进人细胞内的，而不是通过缝隙连接蛋白通道，或者时间依赖性的孔道膨胀进入细胞，这些结果都进一步支持QX-314的通路是通过TRPV1通道进人胞内的。
 
2.1辣椒素对QX-314的作用
 
辣椒素是TRPV1经典激动剂，Binshotok等研究发现，QX-314能由辣椒素激动的TRPV1通道进人细胞，在细胞内累积并阻滞钠离子通道。在大鼠坐骨神经阻滞模型中，2%利多卡因阻滞时间只有30min左右，且对感觉、运动功能均有阻滞；而0.2%
 
QX-314与辣椒素联合使用，产生明显的镇痛，其作用时间超过2h，且运动功能不受影响。Ries等在小鼠模型证实了相似的效果，2.5%QX-314与辣椒素联合使用，小鼠坐骨神经阻滞时间长达6h，运动功能保持正常。Shen等将0.2%QX-314、辣椒素混合物用于慢性病理性疼痛模型，发现也有良好的镇痛效果，作用时间约2h。这种选择性镇痛作用引起了临床医师的极大兴趣，其机制是TRPV1主要表达在伤害性感受纤维，而非运动纤维，所以TRPV1激活时，QX-314只能进人伤害性感受纤维，阻滞痛觉感受。但辣椒素本身具有直接的疼痛刺激和神经毒性，辣椒素作为TRPV1激动剂只能应用于基础研究实验，难以运用于临床。
 
2.2局麻药对QX-314的影响
 
Leffler等和Binshtok等发现利多卡因能够激动TRPV1。1%利多卡因联合0.2%QX-314用于大鼠坐骨神经阻滞，运动功能阻滞时间约30min，镇痛时间约150min。把利多卡因的浓度提高到2%，运动阻滞时间为1h，其镇痛时间延长达9h。QX-314与利多卡因合用，能极大地延长阻滞时间，并且对感觉纤维有优先阻滞作用。Roberson等研究了QX-314与利多卡因的最佳浓度比，结果发现0.5%QX-314与2%利多卡因合用于大鼠的坐骨神经阻滞，在第1小时产生完全的感觉运动阻滞，随后产生超过9h的选择性镇痛作用。利多卡因取代辣椒素作为TRPV1激活剂，没有疼痛刺激性，使得QX-314的运用变得更为安全。
 
Brermeis等运用钙成像技术研究了多种局麻药，观察钙离子进入背根神经节细胞的速度，能直接反映局麻药激动通道的能力。实验证实布比卡因是局麻药中最强的TRPV1激动剂，动物实验中0.5%布比卡因与0.5%QX-314合用，产生持久的神经阻滞，作用时间超过12h。与利多卡因相比，布比卡因联合QX-314的神经阻滞时间更为持久。QX-314联合布比卡因用于TRPV1和TRPV1双基因敲除小鼠的坐骨神经注射，其仍具有阻滞作用，这意味着除TRP之外还有其他通道让QX-314进人细胞，其作用机制与辣椒素不尽相同。
 
2.3pH值对QX-314作用的影响
 
Liu等发现，pH为5.0的QX-314溶液能显著抑制急性炎性或慢性病理性疼痛，并能抑制脊髓
 
Fos蛋白和p-ERK的表达（Fos蛋白和p-ERK的表达与伤害性刺激呈正相关）。在细胞膜片钳实验中pH为5.0的QX-314溶液能阻滞脊髓DRG细胞的动作电位和钠离子电流，用TRPV1通道阻滞剂SB366791能逆转这种作用，而非选择性酸敏感离子通道阻滞剂阿米洛利则没用这种作用，说明酸性溶液的QX-314是通过TRPV1进入神经细胞，而与非选择性酸敏感离子通道无关。
 
2.4高浓度QX-314单独使用的麻醉作用
 
有动物实验发现，较高浓度的QX-314单独使用也能产生较长时间的神经阻滞，只是起效时间较长。浓度为70mmol/L的QX-314能使小鼠坐骨神经阻滞达280min。Lim等认为单独使用QX-314可能是内源性TRPV1通道激动剂在某些条件下产生了作用。Zhao等研究了QX-314的局部静脉麻醉作用，其作用呈剂量依赖性。0.5%QX-314局部静脉麻醉作用时间（2.56h）远长于0.5%利多卡因（0.36h）。TRPV1通道诘抗剂capsazepine能明显拮抗QX-314的麻醉作用，说明QX-314的局部静脉麻醉机制是通过激动TRPV1实现的。
 
3.表面活性剂对QX-314的影响
 
QX-314除与TRPV1激活剂联合使用外，Sagie和Kohane将QX-314溶于Tween20、SOS等表面活性剂，用于大鼠坐骨神经阻滞模型，产生了明显的局麻药效果，其作用时间呈剂量依赖性，当QX314浓度为25mmol/L时，可产生约7h的镇痛作用，当浓度为100mmol/L时，其镇痛作用可达24h。Tween20等表面活性剂能包裹QX-314分子透过细胞膜，阻滞轴浆钠离子通道。尽管表面活性剂的安全性尚未证实，但也为QX-314的使用提供了一条可能途径。
 
4.QX-314的毒性作用
 
局麻药的全身性毒性反应主要累及中枢神经系统和心血管系统。局麻药外周使用，如其神经内浓度过高，则可产生神经的直接毒性损害，特别是高浓度局麻药鞘内注射，易导致不可逆的神经损伤。QX-314水溶性高，很难透过血脑屏障，早期认为仅有微弱的中枢毒性以及心脏毒性。然而，Cheung等的研究表明利多卡因的中枢毒性ED50是19.5mg/kg，QX-314为10.7mg/kg；利多卡因的心脏毒性ED50是21.2mg/kg，而QX-314为10.6mg/kg。所以QX-314的中枢毒性和心脏毒性都要高于利多卡因。Schwas等对小鼠鞘内注射低浓度QX-314，虽然产生蛛网膜下腔阻滞作用，却出现严重毒副作用，甚至死亡。多种动物模型都出现了相似的结果，提示虽然QX-314能产生持久的神经阻滞，却不能应用于蛛网膜下腔麻醉，其毒性机制尚不清楚。
 
5.结论
 
QX-314的使用，特别是复合TRPV1通道激动剂的联合运用，能产生持久的痛觉阻滞，且对运动功能影响轻微，这可能为未来临床如分娩、术后镇痛提供更为理想的解决方案。QX-314亦具有一定的毒副作用，特别是误入蛛网膜下腔可能导致严重的并发症。季胺类局麻药QX-314进入临床之前，其安全性尚需大量实验验证。但QX-314采用联合用药方式，可通过激活某些细胞膜特定的通道进人胞内产生药理作用，这也为季铵类局麻药的运用或者开发新的局麻药指明方向。