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综述│鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的研究进展

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL)发病具有明显的地区和种族差异,亚洲、拉丁美洲和南美洲发病率明显高于欧美国家。在我国,ENKTL占非霍奇金淋巴瘤的12.0%~17.1%。ENKTL好发于上呼吸消化道,包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、口咽和喉头;鼻外最常受累或转移的部位包括皮肤、睾丸和胃肠道。多数患者诊断时为临床ⅠE或ⅡE期,肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织,较少有远处结外器官受侵。国际T细胞淋巴瘤项目的研究结果显示,鼻ENKTL患者的5年总生存(OS)率为42%,而鼻外ENKTL、侵袭性或未分类的NK细胞白血病患者的5年OS率仅为9%。局限期ENKTL患者5年OS率可达70%以上,而晚期患者5年OS率不足40%。由于ENKTL是少见的恶性肿瘤,目前研究主要为回顾性分析或小样本的前瞻性临床试验。


一、局限期ENKTL


1.  单纯放疗


放疗在局限期(ⅠE~ⅡE期)ENKTL的治疗中至关重要。研究表明,50 Gy左右单纯放疗治疗局限期ENKTL的客观缓解率(ORR)为77 %~100 %,完全缓解(CR)率为52 %~100 %。Li等报道ⅠE/ⅡE期ENKTL单纯放疗5年OS率及无进展生存(PFS)率分别为66 %和61 %。一项针对1 273例局限期ENKTL的多中心回顾性研究中,单纯放疗治疗局限期患者的5年OS率为69.6 %,而局限期低危患者行单纯放疗5年OS率可达86.9 %,放疗联合化疗并未使低危患者进一步获益,因此局限期低危患者可考虑单纯放疗。对于局限期高危患者,放疗后序贯化疗、化疗后序贯放疗及单纯放疗的5年OS率分别为72.2 %、58.3 %、59.6 %,该研究建议高危患者行放疗后序贯化疗,预后因素包括分期、年龄、体能状态、乳酸脱氢酶水平及原发肿瘤鼻旁侵犯情况。


单纯放疗在局限期ENKTL中疗效确切,但其全身复发率高达25 %~40 %。分期及鼻旁侵犯是影响治疗的重要因素,对于ⅡE期及鼻旁侵犯的ENKTL患者,放疗联合化疗更为重要。


2.  序贯化放疗


对于局限期ENKTL,CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)化疗序贯受累野放疗疗效欠佳。一项回顾性研究采用4个周期CHOP方案化疗序贯45 Gy放疗治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL,CR率为58 %,3年OS率为59 %。剂量增强的CHOP方案联合受累野放疗也未提高局限期ENKTL疗效,剂量增强的CHOP方案化疗后的CR率为53 %,联合放疗后CR率提高至76 %,3年OS率为67 %。其他研究结果亦表明CHOP样方案化疗联合放疗在局限期ENKTL中疗效有限。这可能与NK肿瘤细胞高表达P糖蛋白,从而对蒽环类药物产生耐药性相关。


近年,基于左旋门冬酰胺酶的化疗方案提高了ENKTL疗效。一项Ⅱ期临床研究在26例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者中采用2个和(或)3个周期LVP方案(左旋门冬酰胺酶+长春新碱+泼尼松)化疗后放疗,再行LVP方案化疗,结果ORR为88.5 %,CR率为81.0 %;中位随访27个月,2年PFS率和OS率分别为81.0 %和88.5 %;3级白细胞减少发生率为7.7 %,最常见的3级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎(23.1 %),未见4级不良反应。另一项Ⅱ期研究评估了GELOX方案(吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶)化疗继以受累野放疗对27例新诊断ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效,该方案具体为至少2个周期GELOX方案化疗后56 Gy受累野放疗,再继续接受2~4个周期GELOX方案化疗,结果ORR为96.3 %,CR率为74.1 %,2年PFS率和OS率均为86.0 %;3~4级白细胞减少和血小板减少的发生率分别为33.3 %及29.6 %,最常见的3~4级非血液学毒性为食欲降低及纤维蛋白原降低,发生率均为14.8 %。国内有研究比较GELOX方案化疗联合放疗与EPOCH方案(依托泊苷+长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松)联合放疗作为一线方案治疗ⅠE/ⅡE期ENKTL患者的疗效,GELOX方案(40例)与EPOCH方案(53例)治疗的ORR分别为87.5 %及67.9 %,CR率分别为70.0 %及41.5 %,5年PFS率分别为79.0 %及46.5 %,5年OS率分别为78.9 %及50.4 %;表明GELOX方案疗效优于EPOCH方案,且GELOX方案较EPOCH方案毒性更低。


上述研究表明基于左旋门冬酰胺酶的方案化疗序贯放疗对于局限期ENKTL具有较好的疗效及安全性。Yang等回顾性分析表明放疗后序贯化疗显著优于化疗后序贯放疗,但该研究中81 %的患者接受传统的CHOP方案或CHOP样方案化疗,仅19 %的患者采用含左旋门冬酰胺酶或吉西他滨的新方案化疗,且联合化疗新方案亦不统一,放疗后序贯化疗与化疗后序贯放疗疗效对比有待于进一步研究。目前,国内正在进行IPGDP方案(异环磷酰胺+培门冬酶+吉西他滨+顺铂+地塞米松)化疗序贯放疗对比放疗序贯IPGDP方案化疗治疗局限期ENKTL的前瞻性多中心临床研究,进一步探索合理的放化疗顺序及安全有效的化疗方案。


3.  同步化放疗


对于局限期ENKTL,目前有研究显示同步化放疗是一种可行且有效的治疗。日本一项研究对33例ⅠE/ⅡE期ENKTL患者采用同步化放疗,具体方案为50 Gy放疗和3个周期DeVIC方案(地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂)化疗,其中6例患者接受放疗及100 %剂量的DeVIC方案化疗,27例接受放疗及2/3剂量的DeVIC方案化疗;结果在26例可评价疗效的患者中,ORR为81 %,CR率为77 %;全部33例患者中,3~4级白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率分别为97 %和91 %,最常见的3~4级非血液学毒性为放疗相关黏膜炎(36 %),不良反应较重。该研究中位随访68个月,全部33例患者5年PFS和OS率分别为67 %和73 %。韩国一项Ⅱ期临床研究也报告了同步化放疗的疗效,30例ⅠE/ⅡE期鼻型ENKTL患者接受顺铂化疗和40.0~52.8 Gy同步放疗,继以3个周期的VIPD方案(依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松)化疗。初始化放疗后,ORR为100 %,CR率为73 %;经VIPD化疗后,CR率提高至80 %,预期3年PFS率和OS率分别为85.19 %和86.28 %;同步化放疗中,仅1例患者发生3级恶心,未见其他3级以上不良反应;而VIPD方案化疗3级以上白细胞减少及中性粒细胞减少性发热的发生率分别为46.7 %及60.0 %,2例患者因感染死亡。


有研究者推荐局限期ENKTL适合进行化疗者可行同步化放疗或序贯化放疗,不适合化疗者可行单纯放疗。国内多中心大样本回顾性研究提示,局限期低危患者行单纯放疗具有较好疗效,放化疗联合治疗并未使低危患者进一步获益,但该研究中接受新方案化疗的患者较少。对于伴高危疾病特征的局限期ENKTL患者,联合化放疗更为重要。


二、晚期或复发难治ENKTL


1.  含左旋门冬酰胺酶的化疗方案


NK细胞肿瘤研究组的一项Ⅱ期临床研究表明,在新诊断的Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中,2个周期SMILE方案(地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷)化疗后,ORR和CR率分别为79 %和45 %,1年PFS率和OS率分别为53 %和55 %;但该方案不良反应大,4级白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为76 %、92 %及40 %。SMILE方案的严重不良反应限制了其在临床上的广泛应用。国内有研究比较改良的SMILE方案与CHOP方案在Ⅳ期、复发难治ENKTL患者中的疗效,ORR分别为70 %和36 %,而不良反应无明显差异。另有研究评估AspaMetDex方案(左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松)在复发难治ENKTL患者中的疗效,19例患者3个周期治疗后,ORR和CR率分别为78 %和61 %,中位PFS和OS均为1年;3~4级中性粒细胞减少及贫血发生率分别为42.1 %及21.1 %。


2.  含吉西他滨的化疗方案


中国医学科学院肿瘤医院采用DIMG(地塞米松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他滨)和GDP方案(吉西他滨+地塞米松+顺铂)治疗26例外周T细胞淋巴瘤患者,包括14例ENKTL患者,结果ENKTL患者ORR为85.8%,CR率为42.9%,全部患者2年PFS率及OS率分别为45.9 %和63.7 %。另一项该院的研究对19例Ⅰ~Ⅳ期ENKTL患者采用DIMG方案治疗,其中12例可行近期疗效评价,ORR为74%,CR率为41.7%;中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为63.1%及42.1%。GDP等含吉西他滨的化疗方案在ENKTL中具有一定的疗效,患者耐受性较好。


3.  含培门冬酶和吉西他滨的化疗方案


培门冬酶即左旋门冬酰胺酶聚乙二醇轭合物,是一种长效的新型门冬酰胺酶制剂。培门冬酶较左旋门冬酰胺酶在稳定性、溶解度、生物活性及免疫原性等方面得到改善。研究表明,P-GEMOX方案(吉西他滨+奥沙利铂+培门冬酶)对于晚期或复发难治ENKTL具有较好疗效和安全性,35例初治的Ⅲ~Ⅳ期或复发难治患者接受该方案治疗后ORR为80.0%,CR率为51.4 %,3年PFS率及OS率分别为38.6 %和64.7 %。最常见的3级以上不良反应为白细胞减少(40 %)、中性粒细胞减少(40 %)及血小板减少(31.4 %)。Zhou等在17例复发难治ENKTL中采用DDGP方案(吉西他滨+培门冬酶+顺铂+地塞米松)化疗,ORR为88.2 %,CR率为52.9 %,1年PFS率及OS率分别为64.7 %和82.4 %;3~4级中性粒细胞和血小板减少的发生率分别为52.9%和35.3%。


三、造血干细胞移植


造血干细胞移植是治疗非霍奇金淋巴瘤的常用方法,在ENKTL中也有报道。Lee等分析了47例ENKTL患者进行自体造血干细胞移植的疗效,并与107例非造血干细胞移植治疗患者作历史对照研究,结果两组患者5年OS率分别为56.2 %和47.6 %;而CR患者移植与非移植治疗5年OS率分别为87.3 %及67.8 %,认为CR患者及高危险因素患者能从自体造血干细胞移植中获益。异基因造血干细胞移植的优势是移植物抗肿瘤效应,但其治疗相关死亡风险高。Murashige等对28例NK细胞肿瘤患者行异基因造血干细胞移植,其中22例为ENKTL,所有患者均为多线治疗后复发,2年PFS率和OS率分别为34 %和40 %。因目前多为小样本回顾性研究,造血干细胞移植的疗效需要进一步研究。


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