腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma,ASPS）于1952年由Christopherson等首次报道，因肿瘤内聚集成群的多边形细胞缺乏中心凝聚力而形成类腺泡状外观而得名。其在所有软组织肉瘤中所占比例为0.5%~1%，是一类罕见的软组织恶性肿瘤。该肿瘤患者的发病年龄分布广泛，但主要集中在15~35岁的青少年和中青年。

 

患者中女性较为多见，男女比例可达1∶（1.5～2）。ASPS的发病部位几乎遍及全身各处，包括脑、舌、眼眶、肩胛骨、胃、胸膜、腹壁、子宫、阴道、骶骨、大腿等，但最常见于四肢和躯干。头颈部的病例相对较少，报道的发病部位主要集中在舌和眼眶，颅骨、桥小脑角、鼻窦、颌骨、咽喉及颈部鲜有报道。而且，病变位于头颈部的患者，发病年龄偏小，以婴幼儿、儿童和青少年为主。由于发病部位不同，相应的病程、诊治及预后亦存在较大差异。本文就头颈部ASPS的诊断方法、治疗进展和预后转归作一综述。

 

1.ASPS的诊断

 

ASPS在临床上多表现为缓慢生长的无痛性肿块，尤其是发生于躯干及四肢者，因病变部位深在，病程通常较长，不易早期发现。而发生于头颈部者，因涉及重要器官结构或病变部位相对表浅，病程通常较全身短。发生于颅脑及鼻窦者，随着肿物体积的增大，可压迫周围组织而出现相应的临床症状；发生于舌体、咽喉者，早期即可影响患者的进食和语音，严重者后期可影响患者的通气功能；而发生于眼眶、颊部及颈部者，病灶多呈外生型膨胀性生长，且病变部位表浅，更容易早期发现。

 

由于ASPS患者的临床表现并无特异性，因此临床上难以诊断，尚需超声、影像学、组织学以及分子生物学等手段加以辅助，其中，免疫组织化学染色是迄今为止公认的确诊方式。近年来，分子生物学的诊断方法也有了实质性进展。参考相关文献并结合临床实际，明确ASPS的诊断标准，实现早期确诊，是未来亟待解决的问题之一。

 

1.1影像学诊断

 

超声波是一种常用的、价廉、快速、无创的检查方法，适用于头颈部软组织肿瘤、血管瘤、血管畸形及囊性肿物的辅助诊断。因ASPS富含血管，其与血管畸形及血管瘤在局部的超声检查和血管造影上可呈现出相似的特征性改变，较容易误诊。尤其是发生在舌体和面颊部者，更需要结合病史加以鉴别。从发病始点来看，血管瘤和血管畸形通常在出生后不久即可表现出相应的症状。因此，当后天出现的软组织肿瘤，通过初步的超声检查能够证明其血管丰富，而结合病史及临床表现无法确诊为血管瘤或血管畸形时，需要考虑ASPS的可能性。除血管瘤和血管畸形外，头颈部其他较难鉴别诊断的疾病包括：舌异位甲状腺、炎性肌纤维母细胞瘤、脑膜瘤、脑垂体瘤等。这些肿瘤可在CT和MRI上与ASPS进一步鉴别。

 

CT图像不仅能够较好地显示软组织病变，当病变与骨组织关系密切时，其更具诊断价值。在CT检查中，ASPS也可表现出与血管瘤相似的特征。不同的是，绝大多数ASPS患者的CT图像上可以看到肿物外周对比增强以及中央液化坏死的现象。而且，发生于头颈部的ASPS有累及颅骨及颌骨的报道。由于病变具有一定的侵袭性及恶性倾向，可引起骨皮质变薄和破坏，并且肿瘤周围无法见到良性病变所特有的骨膜反应及新骨形成。因此，如果CT可见肿物外周对比增强以及中央液化坏死，并且伴有侵袭性骨破坏，则可进一步考虑ASPS的可能性，但尚需与浆细胞瘤、尤文肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等与之类似的具有骨组织侵袭性的肿瘤相鉴别。ASPS在磁共振图像（magnetic resonance imaging，MRI）上具有一定的特征性表现：T1加权图像上为等信号或稍高信号影，T2加权图像上为高信号影、且呈不均匀强化，绝大多数病灶内甚至病灶周边可呈现显著的流空效应，而且异构对比度增强明显。这是由于ASPS中血供丰富，且病灶内及病灶周围富于动脉结构，因此其流空效应较血管瘤更明显。

 

磁共振图像上ASPS与血管瘤、血管畸形的另一鉴别要点是：ASPS病灶的血管结构间存在大量的软组织结构，这是血管瘤、血管畸形不具备的特点。此外，透明细胞瘤、转移性黑色素瘤、脂肪瘤和涉及出血的软组织肿瘤在MR图像上也可表现出高信号，但在这些肿瘤中无法看到流空效应。此外，从Dong等展示的图片可见，ASPS在PET-CT图像上表现出明显的FDG摄取增高，这可能成为ASPS与其他肿瘤相鉴别的又一辅助手段。

 

综上所述，如果CT检查显示病灶中央区域液化坏死、外周对比增强；MRI的T1加权等信号或稍高信号，T2加权高信号且不均匀强化，病灶内和（或）病灶周边出现明显的流空效应以及异构对比度增强，则应考虑ASPS。由于病例数量有限，且并非每一个ASPS患者术前均完善CT、MRI检查，因此，这些影像学特点仅作为提示和参考。

 

1.2病理诊断

 

ASPS病灶的大体所见通常为黄白色、类球形或分叶状结节，质地较软，剖面多灰白，部分病灶中央可见液化坏死，周边可见假性包膜。该肿瘤镜下的形态变化多样，儿童可表现为片状，成年患者多表现为器官样细胞巢，青年患者可见典型的腺泡状结构。

 

H-E染色显示：形状各异的多角形肿瘤细胞排列成大小不等、边界不规则的腺泡状结构，并由富含微血管的疏松纤维结缔组织条带分隔成许多细胞巢。其中部分细胞巢缺乏黏结力，中心可出现液化、坏死现象。高倍镜下见，肿瘤细胞呈椭圆形或多角形，细胞胞质内富含嗜酸性颗粒，细胞核为圆形、规则、多孔样，呈偏心性排列，核内含有空泡状染色质，且可见1~2个显著的核仁，细胞核无明显的异形性和有丝分裂象。根据这些镜下特点，术中冷冻切片可给出倾向性诊断，但难以确诊。在电子显微镜下，ASPS细胞的胞质内富含致密的多角形晶体，现已证实其为单羧基转运蛋白1和CD147的菱形晶体。如果肿瘤在镜下表现出上述特征，同时有典型的晶体结构，将有助于对ASPS的确诊。

 

ASPS细胞内含有耐淀粉糖化酶的胞质内容物，以及由肌动蛋白构成的PAS染色阳性的颗粒物质。虽然横纹肌肉瘤细胞的PAS染色也呈阳性，但是经淀粉糖化酶预处理后细胞内的糖原颗粒消失。以往80%的病例中都会出现这种现象，因此PAS染色阳性可作为ASPS的诊断标志之一。抗TFE3羧基端的抗体也是ASPS高度敏感的诊断指标，但可能会与TFE3强阳性的颗粒细胞瘤混淆。

 

ASPS的最终确诊还是要依靠免疫组织化学染色结果。ASPS细胞的免疫组织化学标志物包括：Des、MyoD1、Vim、S-100、HMB-45、MelanA、CK8/18、CEA、CD34、CD68、CD147、NSE、EMA、CgA、Syn、Ki-67（MIB-1）等，这些标志物在不同患者中的表现有所差异，但Des、MyoD1、Vim、CD34、CD68、CD147大多呈阳性，S-100、HMB-45、MelanA、NSE大多为阴性。免疫组织化学染色结果有助于剔除具有特征性阳性染色的肿瘤。因此，如果在电镜下能够观察到典型的晶体结构，PAS染色呈阳性，同时根据肿瘤类型设计相应的免疫组织化学染色，一般可以做出诊断。

 

1.3分子生物学研究

 

分子生物学研究显示，ASPS患者存在特定的染色体易位—der（17）t（x;17）（p11.2;q25）。X染色体的转录因子基因TFE3与17号染色体上功能未知的基因ASPL融合，产生一个ASPL-TFE3融合转录本，在肿瘤细胞膜上可检测到，并且有异常融合蛋白的表达，这在ASPS中具有高度的特异性。最近对ASPS患者的基因序列进行检测，明确了ASPLTFE3融合转录本在ASPS患者中均有表达。基因和蛋白水平上的检测因技术水平要求较高、价格昂贵，尚不能广泛用于临床，但其对临床确诊有确切的指导意义，尤其对特殊部位的病变如大脑的ASPS有较高的诊断价值。

 

2.ASPS的治疗

 

ASPS从1952年首次报道至今，经过了60年病例积累和研究，获得了一定的治疗经验。手术被认为是最原始也是目前为止效果最明确的治疗方法。与其他肉瘤一样，术后配合相应的放、化疗及其他辅助性治疗，也能取得一定的积极疗效。近年来，随着对ASPS发病机制、病变特征研究的不断深入，有针对性地应用抗血管新生药物，包括西地尼布以及舒尼替尼等药物靶向治疗的研究，均取得了一定进展。但目前仍处于起步阶段，由于发病罕见，病例数较少，大样本的临床系列研究尚无法实现。

 

2.1手术治疗

 

对于局部发病的ASPS患者，目前最推崇的且经报道证实效果最佳的治疗方案为边缘足够大的手术切除。

 

Marker等指出，在手术过程中，需切除肿瘤边界外1～1.5 cm的健康组织。因一期手术的切除范围不足而导致切缘阳性的患者，术后复发的风险较高，预后也较差。因此，要对肿瘤进行完整的扩大切除。但头颈部ASPS病例具有特殊性。由于头颈部重要结构较多，且各器官的组织量相对有限，病变的扩大切除可能会严重影响患者的机体功能，甚者危及生命。近年来，随着显微外科技术的发展，游离皮瓣移植重建技术日臻成熟，组织缺损的修复能力大大提高。因此，位于颊、舌、咽喉等处的病变可以采取病灶扩大切除，同期进行游离皮瓣移植修复，术后外观及功能均可得到较好恢复。

 

2.2辅助性放、化疗

 

虽然对ASPS患者来说，手术是最佳治疗方案，但病灶部位特殊者，为保证相应器官的功能甚至是患者生命而无法彻底切除时，辅助性放疗就成为控制残余病变甚至是复发灶的有效方法。Ogose等指出，手术后未获得肿瘤安全边界的患者，需要接受放射治疗。也有将放疗作为单一的治疗手段独立应用的报道。Sherman等应用放疗对ASPS患者的局部病变进行了很好控制，并且指出：常规放疗对ASPS患者是必需的。针对头颈部ASPS，尤其是病变于颅脑、眼眶及鼻窦等处者，病灶的切除以及切除后的修复重建相对困难。因此，辅助性放疗能够更好地控制病情，得到满意的治疗效果。

 

Ogura等的系列研究报道了4例脑转移患者，因手术切除风险较大，且血脑屏障又能够阻止化疗药物到达病灶区域，最终患者接受伽马（γ）刀放射治疗，在随访过程（9~30个月）中未见疾病的局部进展。但伽马（γ）刀放射治疗尚属尝试性的治疗方法，仍需进行更大规模的前瞻性研究，证实其有效性。近年来，还有利用I125粒子植入治疗舌复发ASPS的报道，但只是个案，疗效尚需进一步证实。

 

辅助性化疗主要适用于出现远处转移的患者。化疗药物包括传统的细胞毒素制剂如阿霉素、异环磷酰胺和氮烯唑胺，以及吉西他滨和紫杉醇等，由于ASPS对化疗药物的敏感性低，且该肿瘤病例数量有限，辅助性化疗的疗效尚不确切。虽然有手术联合化疗治愈头颈部ASPS的报道，但仍需要进一步的临床研究证实辅助性化疗的有效性。

 

2.3药物替代疗法

 

目前，随着对ASPS发病机制及结构特征的深入研究，针对出现远处转移及处于病变晚期的患者，人们已经开始着手寻找相应的药物替代疗法，以弥补传统手术和辅助性放、化疗的不足。Azizi等观察到控制血管新生的相关基因在ASPS中的高表达，并利用模型证实了贝伐单抗（一种人化的抗VEGF单克隆抗体）和拓扑替康（一种具有抗血管形成特性的拓扑异构酶1抑制剂）联合应用能够使肿瘤的生长速度降低70%，从而证明应用抗血管新生药物治疗ASPS的可行性。

 

近年来，有相关研究表明，口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶强效抑制剂西地尼布（AZD2171）能够阻碍新生血管的形成，从而使肿瘤显著缩小，而且大规模的Ⅱ期临床研究已初步证明了西地尼布的显著活性和安全性。其他的抗血管新生制剂—舒尼替尼、曲贝替定、塞来昔布等应用于ASPS靶向治疗的研究也取得了一定进展。Pennacchioli等通过对ASPS中酪氨酸激酶相关的上游通路和下游通路的研究，对舒尼替尼的作用机制进行了初步解释，但这些结果尚需在更多ASPS患者的研究中予以证实，才有可能进行后续的开发应用。此外，与ASPS中ASPL-TFE3融合基因相关的哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白通路的研究也有报道，并证实雷帕霉素治疗ASPS的有效性。

 

也有报道指出干扰素α（IFN-α）对ASPS有一定疗效，还有证据表明，大剂量胰岛素可能诱使对化疗无应答的肺转移ASPS产生较好的反应。虽然相应的替代性治疗策略尚处于研究阶段，但已经可以预见到抗血管新生药物的靶向治疗将会有很好的临床应用前景，并且有可能成为治疗头颈等特殊区域ASPS以及晚期ASPS和转移病例的突破性疗法。

 

3.ASPS的预后

 

由于ASPS比较罕见，数10年来，各相关文献所报道的病例数较少，因此对ASPS预后研究的结论并不一致。而且，术后复发率及生存率的总结与探讨主要集中于全身ASPS患者，目前尚无针对头颈部ASPS患者的相关研究和数据报道。但总的来说，ASPS的预后并不理想，主要归咎于肿瘤的局部复发和远处转移。在Memorial Sloan-Kettering癌症中心接受治疗的91例患者中，ASPS切除术后的局部复发率高达20%，Evans报道了更高的局部复发率（31%）。

 

相比之下，Portera等和vanRuth等报道ASPS切除术后的局部复发率为10%。虽然ASPS局部复发的危险因素尚未阐明，但从Ogose等和Anderson等的报道中不难看出，手术的切除范围以及术后是否行辅助性放疗，在一定程度上影响ASPS的复发率。对ASPS的预后研究指出，确诊的年龄、原发灶的大小以及确诊时是否存在远处转移都是预后的重要影响因素。

 

如果患者确诊时的年龄较大、原发灶的直径>5 cm以及肿瘤存在转移，都将导致预后不良。Ogose等对日本的57例ASPS患者的研究指出，如果肿瘤直径<5 cm，5年、10年和15年生存率分别为72%、65%和65%；如果肿瘤直径>5 cm，生存率分别为46%、9%和0%。对于在确诊时未发现远处转移的患者，其5年、10年和15年的生存率均为81%；而确诊时有远处转移的患者，5年生存率为46%，10年生存率为0%。有报道指出，儿童ASPS的预后较成人好，这可能是由于两者在组织学特点上存在差异。对于头颈部ASPS患者的预后，目前并无确切的研究结论，但有相关文献指出，头颈部ASPS患者发病年龄偏小，病程较短，病灶的大小也较全身者偏小，术后复发及远处转移的发生相对较少，故其预后较全身好。

 

4.展望

 

综上所述，ASPS因病例罕见，尚需不断的深入研究。头颈部ASPS虽然在临床上表现出一定的特异性，但仍需在影像学检查的基础上，通过病理诊断尤其是免疫组织化学染色进行确诊。迄今为止，缺乏公认的早期确诊方法。如何完善这方面的工作，是我们今后努力的目标之一。头颈部ASPS的治疗方面，需要特别考虑患者的外观及重要组织器官的功能，在保证切除范围的同时，配合相应的修复重建手段，以期实现最佳的治疗效果。对于手术无法治愈者，目前，辅助性放化疗及相应的药物靶向治疗的研究已经取得了一定进展，今后要开展进一步的前瞻性临床试验研究。相信在不久的将来，这些靶向药物的替代疗法有可能用于临床并成为ASPS的全新治疗方案。