心力衰竭（Heart failure，HF）是指心脏结构和（或）功能异常导致心室充盈或射血能力受损，引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征，为各种心脏疾病的严重或终末阶段，发病率及死亡率均较高。对于HF的认识，最初认为HF为心脏收缩功能不全引起，针对HF的大型临床试验，HF组纳入标准绝大多数为左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%，甚至≤40%。近二十年，人们逐渐关注LVEF值正常或保留的HF（HF with preserved EF，HFpEF），既往称为舒张性HF，其LVEF定义不统一，为≥40%或≥45%或≥50%。2016年的欧洲心脏病学会（ESC）HF指南根据LVEF将HF划分为射血分数降低的HF（HF with reduced EF，HFrEF，EF<40%）、HFpEF（EF≥50%）和射血分数中间值的心力衰竭（HF with midrange EF，HFmrEF），其中HFmrEF的LVEF范围在40%～49%[1]。

1 HFmrEF的定义及诊断

LVEF在40%～49%之间的HF既往被定义在HFpEF的范畴，一直未引起人们的重视，曾有多种不同的名称，例如边缘地带的HF、灰色地带的HF等等。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》和2013 ACC/AHA心力衰竭管理指南中也有类似的表述，中国指南将LVEF在41%～49%的HF称为临界HFpEF[2]。2016年ESC的HF指南[1]第一次正式定义了HFmrEF这一概念。目前诊断上除了LVEF值与HFpEF不同外，其他诊断要点类似。需满足以下分类标准：（1）HF的症状体征；（2）LVEF 40%～49%；（3）利钠肽水平升高[BNP>35 pg/ml和（或）NT-proBNP>125 pg/ml]，并符合以下至少1条附加标准：（1）相关的结构性心脏病[左室肥厚和（或）左房扩大]；（2）左室舒张功能不全。

2 HFmrEF的临床特点

目前相关临床研究提示HFmrEF占HF人群10%～20%[3,4]，临床表现、超声心动图、血流动力学、血清标志物特点介于HFrEF和HFpEF之间，前期的研究也发现HFmrEF的诱因、预后、人群特点等与其他类型HF有所不同[3,4,5,6]。有的HFmrEF患者既往出现过LVEF下降至≤40%。

2.1  诱因和病因

一项纳入99 825例患者的研究提示，引起患者HF住院的常见诱因依次为肺炎（28%）、心律失常（22%）、未规律服药（16%）、肾功能恶化（15%）、血压控制不佳（15%）。其中HFmrEF组血压控制不佳者较多见，HFrEF组未规律服药所占比例较大，而HFpEF组肺炎最多见，而且结果显示肺炎均延长患者的住院时间，增加患者住院期间的死亡率[6]。HFmrEF病理生理具有多样性，有不同的临床表型，常存在很多心血管和非心血管共病。在一项纳入74 863例患者的急性HF回顾性研究中，LVEF 40%～55%组的HF病因中缺血性心脏病占54%，高血压占18%[7]。

2.2  临床表现

早期的HF通常没有症状，随着病情发展，急性加重期可有呼吸困难、乏力、活动耐量受限及液体潴留导致的肺淤血和外周水肿等表现。在HFmrEF患者中，呼吸困难比HFpEF、HFrEF更突出[6]。

2.3  人群特点

与HFpEF比较，HFmrEF平均年龄更小，男性更多见[8]。而与HFrEF相比，HFmrEF平均年龄更大（HFmrEF平均年龄77岁，HFrEF平均年龄72岁），女性更多见（HFmrEF女性占49%，HFrEF女性占37%）[6]。HFmEF合并高血压、缺血性心脏病、糖尿病（27%～48%）、心房颤动、贫血、慢性肾功能不全、瓣膜性心脏病等共病多见[4,6,8]。HFmEF人群中合并缺血性心脏病患者比例占65%～71%，与HFrEF相接近（51%～78%），比HFpEF（58%～63%）更多[6,8]。

2.4  实验室检查特点

HFmrEF患者血BNP、NT-proBNP水平的升高程度介于HFpEF和HFrEF之间[4,5]。其中HFpEF、HFmrEF和HFrEF平均BNP水平分别为500 pg/ml、783 pg/ml和1 487 pg/ml，平均NT-proBNP水平为2 037 pg/ml、5 623 pg/ml和8 110 pg/ml，其升高程度各研究结果相似；但血醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平升高程度在各研究间无明显差异[5]。

2.5  超声心动图表现

HFmrEF左室偏心性重构与HFpEF相似，比HFrEF轻，这与HFmrEF可能为HFrEF的早期阶段这一观点一致；HFmrEF左室大小及功能介于HFpEF和HFrEF之间。与HFpEF相比较，HFmrEF的左室收缩功能减低更明显，舒张功能相对较好。HFmrEF的每搏输出量（SV）较其他两组高[HFmrEF（67±16）ml，HFpEF（60±18）ml，HFrEF（54±14）ml，P<0.05][5]。

2.6  HFmrEF与HFrEF、HFpEF的关系

Dunlay等[9]的一项研究提示，随访5年后，合并冠心病的HFpEF患者EF下降5.8%（P<0.001）；相反，HFrEF中的女性患者给予有证据支持的药物治疗后EF上升6.9%（P<0.001）。

在行冠状动脉造影的HFpEF的患者中，只有存在冠心病的患者出现了EF值下降。有心肌梗死病史的HFpEF患者更容易发展为HFrEF[10]，冠心病与HFpEF患者的左室功能恶化相关。由此考虑合并冠心病的HFpEF、HFmrEF可能为HFrEF的早、中期阶段。

但一项纳入944例患者的观察性研究[11]提示，入组的HFmrEF（LVEF 40%～55%）患者有61%前期LVEF<40%，在平均随访2.8年时，大部分LVEF在40%～55%的HF患者LVEF仍保持在40%～55%。因此，HFmrEF不一定为HFrEF、HFpEF相互转化的中间过程。

3 HFmrEF的预后

在慢性稳定性HF患者中，LVEF与事件风险的关系已被证实。其LVEF<45%者，LVEF值每下降10%，全因死亡率增加39%，但LVEF>45%者随着EF值的增加，全因死亡率、心血管相关死亡是稳定的[3]。

另一项入组6 162人的前瞻性随访研究显示，随着EF值升高，生存率升高（LVEF < 40%，58%；LVEF 40%～50%，74%; LVEF > 50%，90%；P<0.0001）[12]。

Kapoor等[6]的一项研究数据显示，住院HF患者总死亡率为3.1%，HFmrEF患者死亡率为2.8%。一项纳入944例病例的观察性研究提示，由LVEF<40%恢复至40%～55%的HF患者（HFm-recEF）与HFrEF相比有较低的死亡风险（P＝0.011）和复合终点事件（P<0.001），与HFpEF相似；与HFmrEF相比，HFm-recEF有更低的复合终点事件发生率（P＝0.003）[11]。

有一项针对老年充血性HF患者的研究表明，HFmrEF的全因死亡率介于HFpEF和HFrEF之间，而与对照组（LVEF正常且无HF的患者）相比，全因死亡率显著升高[13]。

虽然一些研究结果提示3组HF患者全因死亡率无明显差别，但HFmrEF的心血管再住院风险及HF再住院风险比HFpEF高[4,14]。与HFrEF患者比较，HFmrEF和HFpEF患者的住院和死亡更可能是因为非心血管共病。

一项入组174例行择期冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者的观察性研究显示，NT-proBNP>3 299 pg/ml的HFmrEF患者容易发生急性肾损伤（P<0.001），高NT-proBNP与高死亡率相关（P<0.001）[15]。这提示NT-proBNP可作为择期行冠状动脉造影或介入治疗的HFmrEF患者发生急性肾损伤及死亡风险的评估标志。但NT-proBNP对HFmrEF患者预后的评估价值仍需进一步研究。

综上考虑，HFmrEF患者预后还需大数据来进一步明确。

4 HFmrEF的治疗

目前尚未有专门针对HFmrEF治疗的大型临床研究。但以往一些针对HFrEF、HFpEF治疗的研究包含了一部分HFmrEF人群，尤其是关于HFpEF的研究中。在目前的相关临床研究中HFmrEF患者使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂的比例并不少[3,4,7]，这可能与HFmrEF患者合并高血压、冠心病和房颤等共病多见有关。

2016年的ESC心衰指南[1]中推荐：对于HFmrEF患者应筛查心血管和非心血管共病，如果存在，只要有有效的干预就应当治疗，以改善症状、生活质量和（或）预后（证据级别Ⅰ类C级）；推荐使用利尿剂治疗有充血症状的HFmrEF患者（证据级别Ⅰ类B级）。

CHARM-Preserved研究[16]提示，使用坎地沙坦对EF>40%的HF患者减少HF住院率。TOPCAT研究[17]的一亚组分析提示，与HFpEF比较，HFmrEF（EF 44%～50%）使用螺内酯在提高LVEF上获益。一项入组1 429例HF患者的前瞻性观察研究提示，HFmrEF患者使用卡维地洛6个月后BNP下降40 pg/ml（190 pg/ml降至150 pg/ml），有临床意义（P<0.001），且45.1%的HFmrEF患者心功能得到改善（心功能NYHA分级较基础改善1级）[18]。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂LCZ696（沙库必曲缬沙坦，ARNIs），作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和中性肽链内切酶的新型药物，已被证实能有效治疗HFrEF患者，与使用依那普利组对比，LCZ696可明显减少心血管死亡或HF住院复合终点[19,20]。但LCZ696能否使HFpEF或HFmrEF患者受益，期待进一步的临床试验结果。

目前，仍缺少针对HFmrEF的病理生理、治疗、预后的大型临床研究。HFmrEF的发病率虽没有HFpEF及HFrEF高，但其死亡率仍较高，预后亦欠佳，目前仍缺乏有循证医学证据的药物治疗。