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Science:RNA修饰调节干细胞多能性




    RNA在生物学系统中有着举足轻重的作用,它不仅将DNA的遗传信息传递给蛋白,也负责调控各种生物学过程。RNA上有一百多种化学修饰,但绝大多数修饰的功能还不为人知。


    早在四十年前,人们就发现信使RNA上存在着腺嘌呤上的甲基化修饰m6A(N6-methyladenosine)。这种mRNA甲基化非常普遍,不过直到最近人们才开始逐渐揭开m6A修饰的神秘面纱。


    胚胎干细胞ESC来源于早期胚胎,具有分化为任何细胞类型的潜力。小鼠ESC分为原始态多能性(Naïve pluripotency)和始发态多能性(primed pluripotency)两种状态,始发态多能性是原始态多能性之后的发育阶段,已经为分化做好了准备。这两种状态的细胞来自于不同的胚胎发育阶段,具有截然不同的分子特性,在特定条件下可以相互转变。不过迄今为止,人们还不了解这种转变背后的调控机制。


    Weizmann科学研究所和Tel Aviv大学的研究团队,对涉及始发态调控的一些转录和表观遗传学调控子进行了siRNA筛选。他们发现,m6A转移酶Mettl3是终结小鼠原始态多能性的一个重要调控子。这项研究发表在一月一日的Science杂志上,文章的通讯作者是Jacob H. Hanna、Gideon Rechavi和Noa Novershtern。


    研究人员在植入前的epiblast和原始态胚胎干细胞中敲除Mettl3,导致这些细胞的mRNA缺乏m6A。研究显示,缺乏Mettl3的这些细胞能够存活,但无法完全终结原始态多能性。移植后细胞会发生畸变,分化潜力也受到限制,结果出现早期胚胎死亡。


    研究指出,m6A缺乏显著降低了mRNA的稳定性。这种mRNA表观遗传学修饰在体内起到了关键的作用,是调控原始态和始发态多能性的重要机制。mRNA甲基化作为鼠类原发态多能性的分子开关,可确保多能性因子正确下调,及时为细胞分化做好准备。

人们可以在这项研究的基础上,继续研究m6A在其他发育阶段转变时起到的作用,探索m6A及其读取蛋白的潜在调控功能。


    原文检索:Shay Geula, Sharon Moshitch-Moshkovitz, Dan Dominissini, Abed AlFatah Mansour, Nitzan Kol,Mali Salmon-Divon, Vera Hershkovitz, Eyal Peer, Nofar Mor, Yair S. Manor, Moshe Shay Ben-Haim,Eran Eyal, Sharon Yunger, Yishay Pinto, Diego Adhemar Jaitin, Sergey