来自霍华德休斯医学研究所的(HHMI)的科学家们发现，正常成人大脑的单个神经元中可能有1000多个遗传突变，而它周围的细胞中却不存在这些突变。其中大多数的突变似乎是在大脑发育完成后基因被积极利用之时产生的。

该研究的领导者、波士顿儿童医院HHMI研究员Christopher Walsh说：“我们发现大脑利用的大多数基因都是最脆弱，最有可能突变的基因。”

Walsh、哈佛医学院计算生物学家Peter Park及同事们将这些研究结果发布在10月2日的《科学》（Science）杂志上。

目前尚不清楚这些自然出现的突变对于正常大脑功能的影响，以及它们对疾病有多少贡献。但通过追踪细胞间的突变分布，Walsh和同事们已经了解到了有关人类大脑形成机制的新信息。

Walsh说：“单个神经元的基因组就像这个细胞的考古记录。我们可以在共享突变模式中读取出它的谱系。我们现在知道了，如果能够在足够多的大脑中检测足够多的细胞，我们就可以解构出人类大脑发育的整体模式。”

各种形态、大小和功能的细胞在大脑内部紧密地交缠，几百年来科学家们一直想知道这种多样性产生的机制。由于来自Walsh实验室和其他研究团体的证据表明，影响了大脑小部分细胞的突变可引起严重的神经系统疾病，科学家们进一步对神经元间的基因组变异性产生了兴趣。然而直到最近，由于神经元内的DNA量稀少阻碍了科学家们去探究这种多样性。

尽管研究人员可以从单个神经元中分离出遗传物质，没有足够的DNA完成测序，无法进行细胞间比较。多亏过去的几年里拥有了一些可用于扩增单细胞全基因组的技术，Walsh的研究小组着手完成了当前的研究（延伸阅读：北大谢晓亮、黄岩谊教授PNAS开发单细胞测序新技术）。现在有了足够的DNA，科学家们可以充分测序单个神经元的基因组，搜索出在哪些地方细胞的遗传密码不同于其他的细胞。

科学家们从三位去世的成人捐赠的健康大脑中分离出了36个神经元并测序了它们的基因组。为了进行比较，科学家们还从每个个体的心脏中分离出了细胞进行DNA测序。这项工作生成了堆积成山的数据，Walsh与Park及Park研究小组的博士后Semin Lee合作了解了其意义。他们发现每个神经元的基因组都是独特的。每个神经元都有1000多个点突变，只有少数突变出现在一个以上的细胞中。并且，变异形式并非如科学家们预期的那样。

Walsh说：“我们预计这些突变看起来会像癌症突变那样。癌症突变往往会在DNA错误复制之时出现。事实上，它们具有自身独特的标签。存在于大脑中的突变大部分看起来出现在细胞表达它们的基因之时。”

神经元不分裂，大多数时间它们的DNA紧密捆绑，免于受到损伤。当细胞需要开启基因时，它会打开DNA，暴露出基因使得它可以被复制成RNA，这是蛋白质合成的第一步。基于他们在神经元中发现的突变类型及位置，科学家们认为大多数DNA损伤发生在解链和复制过程中。

尽管神经元中的大多数突变是独特的，一小部分出现在了多个细胞中。这表明了这些突变起源于脑细胞仍在分裂之时——这一过程在出生前便完成。这些早期突变随细胞分裂和迁移传递下去，科学家们能够利用它们来重建部分大脑发育史。

Walsh实验室博士后Mollie Woodworth说：“我们知道共享某一突变的细胞是相关的，我们可以看看成体中不同的细胞在发育过程中与彼此的关系。”他们的绘图揭示出密切相关的一些细胞最终在成人大脑中可以远离彼此。一块脑组织可能包含有来自5个不同谱系的细胞，这些谱系甚至在发育大脑与胎儿的其他组织分离之前便已发生分歧。

“我们可以鉴别出在大脑出现之前极早期发生的突变，我们发现具有这些突变的细胞紧靠着具有完全不同突变的细胞，”Woodworth说。事实上，科学家们发现相比邻近神经元，一种特殊的神经元与心脏细胞更密切相关。

科学家们说，具有不同发育起源的细胞混合在一起或许保护了大脑避免受到早期产生的、潜在有害的突变的影响。尽管科学家们编录的大多数突变是无害的，他们确实碰到了一些破坏基因的突变，当大脑中的这些基因受损之时可以引起疾病。“通过拥有非常混杂的细胞群，紧靠彼此、负责相似任务的细胞相互的关系却并不密切，因此它们不大可能共享相同的有害突变，”Michael Lodato说。这可以减少干扰局部脑功能的特定突变的风险。

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