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激素性股骨头坏死信号通路的研究进展

股骨头坏死(ONFH)是骨科常见病和难治性疾病,糖皮质激素(GCs)的大量使用是最常见的导致非创伤性股骨头坏死的原因之一。截至目前为止,GCs导致股骨头坏死的具体机制尚未完全阐明,但随着对细胞内信号通路研究的深入,对于GCs导致股骨头坏死的信号通路研究已有了初步进展,大量研究证实多种信号通路参与了GCs所致股骨头坏死发生发展的过程。研究GCs所致的股骨头坏死发生的信号通路机制对于明确股骨头坏死的确切机制,为股骨头坏死进行预防和早期诊治有重要帮助。近年来GCs致股骨头坏死信号通路的研究进展迅速,为此综述如下。

 

TGF-β/Smad信号通路

 

TGF-β/Smad信号通路是一条在细胞生长、分化、凋亡等多个过程中起重要作用的信号通路,是目前信号通路研究的热点之一。许多研究认为,TGF-β/Smad信号通路与股骨头坏死的发生有着密切联系,这一信号通路在调节成骨细胞以及股骨头血管内皮细胞的成熟及分化,维持成骨细胞与破骨细胞的平衡,增加股骨头内新生血管形成过程中都发挥重要作用[7]。TGF-β通过与TGF-β受体结合,进而使细胞质内的Smad2/3磷酸化,磷酸化的Smad2/3Smad4结合为Smad2/3复合体而进入细胞核,Smad2/3复合体在细胞核内与靶基因结合从而激活下游靶基因,包括Runx2Col1a1、α-SMA等。Runx2是骨髓间充质干细胞(BMSCs)向成骨细胞分化的特异性转录调节因子,在成骨细胞的分化和成熟过程中起着关键作用。TGF-β/Smads作为Runx2的上游信号调节Runx2的活性,活化的TGF-β/Smads信号通路可以促进Runx2的表达,增加成骨细胞的分化,促进成骨形成过程。GCs介导的TGF-β/Smad信号通路抑制可能是骨坏死发生的重要机制之一,GCs的抗炎和免疫抑制作用可以导致TGF-β/Smad表达的降低,造成成骨细胞分化减少,骨量的丢失,同时造成股骨头血管内皮细胞增殖抑制,血管成熟障碍,血供减少,最终导致股骨头坏死的发生。

 

Sol等研究发现IL-36α与IL-36受体结合可以激活Erk通路,活化的Erk可以阻止Smad2/3复合体进入细胞核,进而抑制Smad调控的相关基因Colla1和α-Sma的表达,造成了小鼠模型中骨坏死的发生。Yu等研究发现神经多肽Y1受体可以通过Erk抑制Smad2/3复合体进入细胞核,减少GCs引起的成骨细胞生成和分化障碍。Yang等对GCs大鼠模型的研究发现,淫羊藿和女贞子可以通过激活TGF-β/Smad信号通路,促进成骨细胞生成,增强骨的强度,减少骨量丢失。Zhang等研究发现,维生素K2可以通过上调TGF-β的表达,增强GCs大鼠模型中股骨头内血管内皮细胞的增殖和血管生成,对股骨头血供具有保护作用,减少股骨头坏死的发生。可见,GCs导致的TGF-β/Smad信号抑制与股骨头坏死的发生密切相关。

 

Wnt/β-catenin信号通路

 

Wnt/β-catenin信号通路是一条在进化中高度保守的信号通路,关于这一通路的研究目前也有许多进展。这一通路涉及维持成骨细胞前体细胞分化为成熟的成骨细胞,调控成骨细胞的增殖、存活以及抑制成骨细胞的凋亡,在股骨头坏死的发生中也被认为起了重要作用。Wnt与膜卷曲受体(frizzled)和LRP5/6共受体的结合形成Wnt信号通路的起始信号,抑制胞质内β-catenin的失活并促使它进入细胞核并在细胞核内聚集。细胞核内β-cateninT细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)结合并使其活化,β-catenin-TCF/LEF复合体可以与目标基因(例如Runx2Bcl-2c-MyccyclinD1)的识别序列结合并调节目标基因的表达,激活下游信号,发挥调控作用,包括促进成骨形成以及抑制成骨细胞的凋亡,增加碱性磷酸酶在间充质多能细胞系的表达,抑制骨坏死的发生。Wnt/β-catenin信号通路的重要性还体现在可以通过其下游信号PPARγ抑制骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化为软骨细胞和脂肪细胞,BMSCs的这种多分化能力以及GCs导致的异常分化与股骨头坏死的发生密切相关。GCsWnt信号通路的影响在于抑制了β-catenin的活化以及调节成骨细胞上Wnt信号相关分子的表达,使BMSCs脂肪化增加,并减少成骨细胞的生成。

 

Liu等研究发现,GCs可以增强Dickkopf-1这一Wnt信号通路拮抗剂的表达,导致骨量的丢失以及细胞向脂肪细胞的分化。Chen等研究发现,sFRP1作为Wnt信号通路抑制剂可以造成大鼠骨坏死的发生,而GCs可以造成Wnt信号通路下游基因表达降低,明显增强了细胞凋亡进程。这些研究表明GCs通过Wnt/β-catenin信号通路对骨坏死的发生起了重要作用。

 

PI3k/Akt信号通路

 

PI3k/Akt信号通路是一条涉及细胞凋亡的信号通路,有研究认为这一信号通路在抑制成骨细胞的凋亡过程中起重要作用,抑制PI3k/Akt信号通路可能是GCs导致的成骨细胞凋亡的重要机制之一。磷脂酰肌醇3激酶(PI3k),由控制亚基p85和催化亚基p110组成。p85和酪氨酸激酶受体的反应导致自身构象发生变化,从而使p110激活,来激活下游的Akt信号。而如果细胞内p85单体表达增加,则过量p85可以与p85/p110异二聚体竞争性结合酪氨酸受体,从而抑制Akt信号的表达。

 

目前的研究认为Akt是细胞内一个重要的抑制细胞凋亡的信号,它通过直接阻止糖原合酶激酶3β活化来保护细胞周期蛋白D1cyclinD1)不被蛋白酶体降解,并且可以限制细胞内p53蛋白的水平,而p53蛋白和cyclinD1都是细胞内维持细胞周期正常进行并抑制凋亡的蛋白,Akt通过对p53cyclinD1的调节,防止了正常细胞周期的停止,可以有效的阻止细胞凋亡。GCsPI3k/Akt信号通路的影响主要体现在p85的表达受糖皮质激素受体(GR)活化的调控。GR在与GCs结合后活化,进入细胞核与靶基因结合,使p85的表达增高,过量的p85抑制Akt信号的表达,从而使Akt对成骨细胞的保护作用减弱,大量成骨细胞凋亡,最终导致股骨头坏死的发生。

 

Piovan等研究认为,PI3KAkt的抑制剂可以增强GCs导致的细胞凋亡效应。Zhou等对小鼠成骨细胞的研究发现缺氧环境下GCs通过与GR结合增加细胞内p85的表达,从而抑制PI3k/Akt信号通路,导致成骨细胞凋亡以及细胞周期停止。Liu等研究认为,PI3k/Akt信号通路对股骨头内血管内皮细胞也可以产生作用,人多能干细胞分泌物可以通过激活PI3k/Akt信号增强股骨头内血管内皮细胞的增殖,迁移和成血管能力,维持股骨头血供,对股骨头坏死的治疗有积极作用。可见PI3k/Akt信号通路GCs导致的股骨头坏死中发挥重要作用。

 

TLR4信号通路

 

Toll样受体4TLR4),是toll样受体家族中最常见的一种,TLR4主要表达于单核/巨噬细胞和树突状细胞,识别病原的分子模式,在免疫识别和免疫应答中起作用。有研究认为在骨细胞上也有TLR4的表达,并且它的活化参与到TLR介导的破骨细胞形成,影响破骨细胞的分化。它是免疫反应与骨代谢紊乱之间联系的桥梁。TLR4的信号传导是MyD88依赖性的,MyD88活化TLR4信号通路下游的NF-κBNF-κB诱导共刺激分子的表达来活化破骨细胞。NF-κB是一种重要的转录信号分子,可以调节多种免疫与炎症相关基因的表达。NF-κB信号通路被认为是激活破骨细胞以及促进破骨前体细胞成熟的最重要的一种信号通路,NF-κB引起单核/巨噬细胞的增殖,并最终形成破骨细胞[20]。GCs可以引起TLR4信号通路的异常活化并且干扰免疫反应,激活TLR4信号通路下游的NF-κB,导致正常的骨代谢平衡被打破,大量单核/巨噬细胞的增殖,引起破骨细胞增殖和活化,造成股骨头内骨量的减少,骨质疏松,最终导致了股骨头坏死的发生。同时,经TLR4途径活化的单核/巨噬细胞还可以引起一系列的炎症反应,造成股骨头内纤维血管组织的增生,骨结构破坏,也是股骨头坏死发生的可能机制之一。

 

Lei等研究发现,使用TLR4受体阻断剂TAK242的对照组大鼠骨坏死明显减少,表明TLR4信号通路介导的免疫异常可能是导致激素性股骨头坏死的重要机制。Shunichiro等研究发现,TLR4的配体LPS可以显著增加小鼠模型中骨坏死的发生,表明TLR4信号通路对股骨头坏死的发生有显著的影响。

 

PPARγ信号通路

 

过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPARγ)是一种由配体激活的核转录因子,属于核受体基因超家族中的一员,在骨髓间充质干细胞(BMSCs)的分化过程起重要作用,可以刺激BMSCs脂肪化,并抑制成骨细胞形成。BMSCs是一种具有多能分化能力的细胞,可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞甚至肌母细胞[2526]。研究显示,GCs可以通过β-catenin途径来激活PPARγ,活化的PPARγ促进BMSCs向脂肪细胞分化,BMSCs大量向脂肪细胞分化导致股骨头内积聚过量的脂肪细胞,可以增加股骨头内的压力、形成脂肪栓塞、造成小血管闭塞、阻塞股骨头血供,这些都可能是GCs所致的股骨头坏死的机制之一。相应的,BMSCs大量向脂肪细胞分化导致成骨细胞的分化减少,成骨细胞水平的降低,导致骨量的减少,骨结构破坏,也是股骨头坏死发生的原因之一。GCs导致的BMSCs的异常分化,造成股骨头内脂肪细胞与成骨细胞之间分化的不平衡,在股骨头坏死的发生过程中至关重要。

 

Jiang等研究发现,在GCs所致股骨头坏死的大鼠模型中,PPARγ在mRNA水平和蛋白水平都有明显的表达上调,研究表明GCs可以导致骨髓细胞从原始的成骨过程转变为脂肪化过程,普伐他汀(pravatsatin)可以通过抑制PPARγ的表达并激活Wnt信号通路来调节脂肪细胞与成骨细胞的平衡,阻止股骨头坏死的发生。Kong等研究发现中药活骨方可以通过抑制PPARγ调节脂代谢,使BMSCs向脂肪细胞的分化减少,成骨增加,从而抑制小鼠模型中骨坏死的发生。Li等研究发现,丹酚酸B可以抑制大鼠模型中PPARγ的表达,减少BMSCs的脂肪化从而阻止了GCs所致的股骨头坏死的发生。Han等研究发现,MDR1基因编码的一种糖蛋白P-glycoprotein可以通过抑制PPARγ的表达,来增强BMSCs的成骨化进程,从而抑制GCs所致的股骨头坏死的发生。可见PPARγ信号通路对BMSCs的调控在股骨头坏死的发生过程中起重要作用。

 

TNF-α-STAT1-Caspase-3信号通路

 

TNF-α-STAT1-Caspase-3信号通路是一条参与细胞凋亡过程的信号通路,有研究表明,在GCs所致的骨坏死过程中,这一信号通路也发挥了作用。GCs对这一信号通路的影响在于对脂肪细胞和巨噬细胞的调控。作为GCs的靶细胞,脂肪细胞和巨噬细胞可以产生过量的TNF-α,从而激活STAT1-Caspase-3信号,影响骨细胞和成骨细胞的凋亡,造成股骨头坏死的发生。Wu等研究发现IL-4可以影响GCs对巨噬细胞的调控,抑制STAT1-Caspase-3信号通路的表达来减少TNF-α所致股骨头坏死的发生。

 

总结

 

GCs导致的股骨头坏死是一个多机制,多信号参与的过程,虽然目前对GCs所致的股骨头坏死的具体机制仍未阐明,但对这一领域的研究已有了许多进展。GCs在与GR结合后进入细胞核内,并通过一系列信号通路促进或抑制目标基因的表达,发挥生理效应。GCs通过多种信号通路在调节成骨细胞和骨细胞的凋亡、骨髓基质细胞的脂肪化以及破坏成骨细胞与破骨细胞的平衡上都有着重要的影响。成骨细胞和骨细胞的大量凋亡会造成骨量的减少,进而造成骨质疏松以及股骨头坏死的形成。骨髓间充质干细胞脂肪化的增加导致股骨头内脂肪细胞增多,股骨头内压力增高,脂肪栓塞以及动脉闭塞开始出现,最终造成股骨头坏死的发生。成骨细胞分化减少与破骨细胞的分化增加导致成骨细胞与破骨细胞的平衡被打破,会造成骨质破坏的增加,骨量的减少,最终造成股骨头坏死的发生。希望在将来的研究中,能对激素性股骨头坏死的发生机制有进一步深入的研究,为股骨头坏死进行预防和早期诊治有重要帮助。

 

来源:中国矫形外科杂志

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