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非小细胞肺癌脑转移的治疗研究进展

1.NSCLC脑转移的局部治疗

 

1.1手术治疗

 

与化疗、放疗等其他治疗方法比较,手术治疗具有其自身的优点:①全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状,消除转移灶对周围脑组织的刺激;②获得肿瘤组织,从而明确病理诊断;③手术能切除全部肿瘤而达到局部治愈。但是,脑转移瘤患者是否适合手术切除则取决于肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等。由于脑转移患者都是晚期,还应整合所有因素综合权衡,手术选择应谨慎。

 

目前而言,并不推荐手术治疗为NSCLC脑转移的首选治疗手段,受众多因素的限制,限制了手术治疗在临床中的应用。一般手术治疗仅针对脑内转移灶数目较少(不超过3个)、部位适合且易于切除的患者。对于多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议,3个以上脑转移病灶治疗应首选全脑放射治疗或立体定向放射治疗。在肿瘤导致的严重脑积水,甚至颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝危及患者生命的情况下应行手术减压,为之后的治疗争取最大生存益处。因此,手术治疗对于脑转移瘤是有效果的,但适用范围窄,多作为患者应急首选。

 

1.2放射治疗

 

1.2.1全脑放射治疗:为脑转移瘤的主要局部治疗措施,全脑放射治疗可以缓解晚期NSCLC脑转移患者的神经系统症状,改善肿瘤局部控制情况。主要适应证包括高龄、Karnofsky体力状态评分(Karnofsky performance scale score)差、颅内多发转移病灶、行立体定向放射治疗失败后的挽救治疗以及手术切除病灶后的辅助治疗。虽然,全脑放射治疗的颅内有效率(RR)为35%,可改善头痛(82%)、运动功能(61%~74%)和心理状态,但由于受正常脑组织的放射剂量限制,难以根治颅内病变,约1/3脑转移患者经全脑放射治疗后颅内病变未能控制,50%脑转移患者病死于颅内病变进展,中位生存期仅为4~6个月。

 

总的来说,随着脑成像技术诊断的进展,在保证肿瘤脑区足够放射剂量的同时,如何减少非肿瘤脑区放射剂量渐成为关注的重点,因而立体定向放射治疗成为了现在放疗技术的主流。

 

1.2.2立体定向放射治疗:立体定向放射治疗具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点,能够很好的保护周围正常组织,控制局部肿瘤进展,缓解神经系统症状,且对患者认知功能的影响小,已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。过去常认为立体定向放射治疗仅适用于局部小体积转移瘤,但随着放疗仪器和图像引导设备的日渐先进,立体定向放射治疗的适应证已日益广泛。

 

NSCLC脑转移治疗主要包括:立体定向放射外科、分次立体定向放射治疗(fractionated stereotactic radiotherapy)和大分割立体定向放射治疗(hypofractionated stereotactic radio therapy,HSRT)。立体定向放射外科:包括X刀、伽玛刀(γ刀)和射波刀(cyber knife),X刀、伽玛刀和射波刀等设备均属于立体定向放射治疗的范畴。对于1~4NSCLC脑转移瘤病灶,单纯立体定向放射治疗比单纯全脑放射治疗具有更好的生存优势,且能更好地保留认知功能。对于大体积病灶(通常为>3 cm),有文献报道采用分次立体定向放射治疗和HSRT治疗后的1年疾病控制率为61.0%~96.6%,不良反应可耐受。分次立体定向放射治疗的单次剂量建议3.5~4.0Gy,总剂量52.5~60.0Gy。由于颅内肿瘤难以完整切除且有复发可能,故术区局部结合放疗实为必要。因此,在立体定向放射治疗技术不断革新的基础上,应根据患者各方面的情况综合考虑放疗方式的选择,制定最佳治疗方案。

 

2.NSCLC的全身治疗

 

全身治疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一,也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。传统上,化疗在NSCLC患者的治疗中作用有限。对于MRI筛查发现的无症状脑转移,在开始局部脑治疗之前,监测对全身治疗的脑反应是被普遍接受的。根据原发性肿瘤的基因型特征以及患者特征。脑转移的大小和数量,目前的治疗更加个性化,更侧重于平衡治疗效果以对抗神经毒性。有越来越多的证据表明酪氨酸激酶抑制剂在脑转移中的有效性,特别是EGFR突变患者的有效性。以下主要介绍目前研究最热的分子靶向治疗和免疫治疗。

 

2.1 分子靶向治疗

 

NSCLC是一种基因复杂的疾病,分子机制导致这种恶性肿瘤脑转移的研究尤其具有挑战性,患者往往因为影像学发现而进行脑部病变的治疗。

 

在一些病例中,临床提示手术切除,其组织可以得到合适的分子靶向治疗研究。目前比较热门的研究包括:细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptorEGFR)抑制剂,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR),丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)途径,靶向性细胞分子变化的识别,如EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase,ALK)基因重排,已经改变了NSCLC患者的标准治疗,为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。

 

2.1.1 EGFR抑制剂:EGFR突变主要集中在编码酪氨酸激酶的外显子18~21,特别是可逆性的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitorEGFR-TKIs)的结合位点。几乎仅在非鳞状NSCLC中发现了这些突变,特别是乳头状腺癌和胚层腺癌。虽然在同一NSCLC患者可能偶尔发生两个或两个以上基因突变,但是EGFR突变还是被认为和其他分子改变是互相独有的,如K-RasHER2基因突变或ALK基因重排。

 

Sholl等(2015)在一项肺癌突变研究中发现,在入组的转移性肺腺癌患者中,发生EGFR基因突变的占22%。据报道,NSCLC患者中EGFR基因突变的白种人占5%~10%,白种人吸烟者占30%,亚裔非吸烟者占60%EGFR突变在女性(20%~62%)中的发生率高于男性(1%~19%)。

 

2.2ALK靶向治疗

 

NSCLCALK融合的发生率接近5%,临床危险因素包括轻度吸烟者和非吸烟者;腺癌,特别是印戒细胞癌;以及缺乏其他的致癌驱动因素,如EGFR。值得注意的是,高达30%~70%ALK阳性的NSCLC已经显示会发展为脑转移。克唑替尼最初作为TKI靶向受体的小分子,被发现也可以抑制ALKROS1融合并且成为第一个ALK抑制剂,被批准用于治疗ALK重排的NSCLC患者。尽管有报道表明克唑替尼对脑脊液的穿透性差,但是使用ALK靶向药物治疗的患者经常显示出有脑治疗的临床效应,说明这些药物在治疗脑转移瘤的潜在作用。

 

一项Ⅲ期临床试验比较了一线化疗方案和克唑替尼对ALK重排的NSCLC的作用,发现克唑替尼可提高患者的无进展生存期。该试验包含了23%稳定治疗的脑转移患者,结果是克唑替尼在12周时颅内疾病控制有效率为85%24周时为56%,颅内进展的中位时间为15.7个月。克唑替尼是一种ATP结合盒(ABC)药物外排转运蛋白的底物,其中包括多药耐药相关蛋白1[也称为P-糖蛋白或ABC亚基B成员1ABCG1]ABC家族G成员2ABCG2;也被称为乳腺癌耐药蛋白),这为广泛变异和大脑药物总体蓄积少提供了潜在原因。在这一理论的支持下,ABCG1/–和ABCG2/–小鼠口服克唑替尼后,脑内药物浓度较野生型小鼠高出25~70倍。当克唑替尼与依克立达(药物外排泵抑制剂)联合应用时,也得到相似的结果。

 

这些基础研究数据结合克唑替尼对颅内疗效的临床证据,表明该药物对ALK阳性肺癌脑转移患者治疗的潜在效用。色瑞替尼和艾乐替尼都是第二代ALK抑制剂,用于可能有中枢神经系统渗透的ALK阳性的NSCLC。在ASCEND-1和两项ALK重排的肺腺癌实验中,分别使用色瑞替尼与克唑替尼治疗后,颅内疾病控制率为60.7%84.8%,总体颅内有效率为35.7%39.4%,脑反应持续的中位时间为11.1个月和12.8个月。一项Ⅰ期试验评估了艾乐替尼对于克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC的疗效,21例脑转移患者中有11例(52%)达到客观有效率。5例配对的脑脊液和血浆样品表现出可测量的艾乐替尼中枢神经系统浓度,甚至在有软脑膜转移的患者中也显示出一定活性。

 

2项Ⅱ期试验中艾乐替尼对克唑替尼耐药的ALK重排肺腺癌患者,颅内有效率分别为55.9%48%。汇总分析这两个单组Ⅱ期试验后,其中37%患者有明显的中枢神经系统疾病,总体响应率为64%(由独立评审委员会测量),DCR90%,在中枢神经系统的平均响应时间为10.8个月。对所有合并中枢神经系统疾病的患者,艾乐替尼的效应类似。在先前有或不伴有中枢神经系统放疗的患者中,客观有效率分别为35.8%58.5%。对于有颅内反应的所有患者(19例),颅内反应的平均时间为18.9个月。

 

ALK阳性伴脑转移的肺腺癌患者,目前为止第三代TKIs的疗效还没有临床数据公布。分子靶向治疗相关的临床研究非常热门,不断有新的相关文献出现,而且结论都非常令人鼓舞,但是具体临床如何去验证,真正应用于临床,还需要进一步的研究证实。免疫治疗恶性肿瘤(如肺癌)患者往往存在免疫失调。

 

有研究报道抗PD-1单抗被FDA批准用于晚期NSCLC铂治疗失败的患者,与多西他赛相比,抗PD-1单抗能改善总体生存率。Pembrolizumab为另一种抗PD-1单抗,也被批准用于治疗难治性晚期NSCLC的肿瘤。共18例患者入组NSCLC的队列研究,利用脑MRI分别在4周和8周进行安全性评价和治疗效应。在病情稳定或有反应的情况下,患者继续单位剂量Pembrolizumab治疗。在肿瘤进展时,允许患者进行局部治疗以避免进一步损害,如果临床获益,继续Pembrolizumab治疗。此方案的脑转移发生率为33%6/18例)。因此,免疫治疗与局部放疗的联合方案也将成为研究的热门方向,为NSCLC脑转移患者带来福音。

 

3.总结

 

对于无症状NSCLC脑转移患者,可先行全身治疗:①EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗,ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗;②EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期NSCLC患者,应行全身化疗;③铂剂在治疗无症状的NSCLC脑转移患者中是有效的,但不应取代全脑放射治疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者,应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个的患者可采用手术;立体定向放射治疗;立体定向放射治疗联合全脑放射治疗。如果患者不适合立体定向放射治疗或有未控制的全身性疾病时,需紧急治疗,应合理地开始全身化疗,按照与脑损伤关系的密切度,在肿瘤进展时行全脑放射治疗,或化疗完成后进行。免疫治疗NSCLC脑转移的作用仍有待确定,需要进一步研究解决这一问题。

 

来源:欧国瑶,张俊杰,林小凤,徐宏治.非小细胞肺癌脑转移的治疗研究进展[J].中国临床神经科学

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