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非甾体类抗炎药相关消化道溃疡的防与治 | 临床用药

非甾体抗炎药(NSAIDs)作为一类具有抗炎、镇痛、退热和降低血小板黏附力作用的药物,临床应用广泛,但其胃肠道副作用也较多。NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤主要是指长期服用NSAIDs后引起胃窦、幽门前、胃体部的损伤;临床表现多种多样,也可毫无症状,多表现为消化不良、腹胀、腹痛、溃疡、出血、穿孔等。由于NSAIDs本身具有镇痛、抗炎作用,导致临床上常见无痛性溃疡、出血,严重者可危及生命。

 

预防NSAIDs服用者发生消化性溃疡和黏膜损伤的方法:(1)去除相关危险因素,如根除Hp等。(2)使用PPI、高剂量(2倍)的H2RA ,或前列腺素类似物;标准剂量H2RA协同治疗可预防十二指肠溃疡发生,但不预防胃溃疡发生。(3)用COX2抑制剂替换非选择性NSAIDsNSAIDs肠溶片、缓释片及协同硫糖铝治疗对预防NSAIDs相关溃疡无效。

 

NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤的临床症状

 

NSAIDs相关性黏膜损伤常表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血和穿孔、小肠黏膜损伤和大肠黏膜损伤,以消化不良和消化性溃疡最为常见。其中消化不良常表现为腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。口服NSAIDs相关性消化性溃疡的主要症状为上腹部痛,亦可无症状,疼痛无节律性,具有以下特点:1.胃溃疡多于十二指肠溃疡,服用NSAIDs的人群比一般人群胃溃疡发病率高40倍,十二指肠溃疡发病率高8倍,而在临床镜检过程中,肠溃疡多于胃溃疡,尤其是出血者;2.胃窦部多见;3.溃疡易发生出血或穿孔;4.溃疡易发生在老年妇女、有溃疡史、吸烟、饮酒或接受糖皮质激素治疗者[1]

 

消化道出血和穿孔是消化道溃疡的严重并发症,可表现为大便潜血阳性或黑便,亦可为柏油样便、呕血或多次血便,其中最凶险者为黏膜下横颈动脉破裂出血,需内镜下治疗或外科手术。

 

非甾体类抗炎药相关消化道溃疡预防与治疗规范建议

 

国家风湿病数据中心与中国系统性红斑狼疮研究协作组制定的非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议中指出:

 

1.合并HpNSAIDs相关溃疡,根除Hp感染是溃疡愈合及预防复发的有效防治措施。

 

NSAIDs溃疡患者合并Hp感染时应予三联或四联疗法根治Hp感染,必要时应行Hp培养和药敏试验以提高根除率,从而减少溃疡并发症及溃疡复发的危险性。高危患者使用NSAIDs药物前根除Hp显著降低溃疡风险。2008年美国心血管和胃肠协会提出,在开始长期抗血小板治疗前,建议既往溃疡病史的患者检测并根除Hp。国内有共识提出,长期使用NSAIDs前根除Hp。然而,仅根除Hp不能降低已接受长期NSAIDs治疗患者胃十二指肠溃疡的发生率,此类患者除根除Hp外,还可应用胃肠保护的治疗。

 

2PPI是防治NSAIDs相关溃疡的首选药物。

 

NSAIDs溃疡治疗效果最好的药物是PPI,其能高效抑制胃酸分泌,改善患者胃肠道症状,提高长期治疗依从性,有效预防NSAIDs治疗患者胃和十二指肠溃疡及其并发症风险,并能促进溃疡愈合。有研究证明,PPI预防NSAIDs相关溃疡复发及控制整体症状优于米索前列醇制剂和H2RA

 

一旦确诊为NSAIDs相关溃疡,首先应尽可能停用NSAIDs,并停用其他胃肠副作用药物,积极给予抑酸治疗,尤其是抑酸效果强、作用持久的抑酸制剂。当病情需要不能停用NSAIDs时,应改用其他胃肠不良反应小的NSAIDs,如选择性COX2抑制剂,同时给予抑酸治疗,促进溃疡愈合。采用抑酸药物治疗NSAIDs相关胃溃疡推荐疗程为48周,8周愈合率达88.4%,与治疗4周比愈合率呈增加趋势[

 

3H2RA可降低NSAIDs相关十二指肠溃疡的风险,但对NSAIDs相关胃溃疡的疗效有待进一步明确。

 

H2RA有助于缓解消化性溃疡病腹痛、反酸等症状,促进溃疡愈合。但H2RA在预防NSAIDs相关胃肠道损伤方面较PPI弱,但溃疡愈合率低于PPI,且对NSAIDs胃溃疡的疗效不确定。有研究认为,双倍剂量的H2RA能有效降低NSAIDs诱导的内镜下胃溃疡发生的风险,但循证医学证据尚不充分。

 

关于PPI、米索前列醇和H2RANSAIDs相关胃肠道事件方面的胃肠保护作用,已进行了有益的探索。Meta分析和米索前列醇治疗溃疡并发症安全性评估研究显示,服用非选择性NSAIDs患者联合米索前列醇治疗对内镜下胃和十二指肠溃疡的发生有显著的保护作用[17]H2RA对预防十二指肠溃疡有保护作用。标准剂量的H2RA不能减少胃溃疡的危险,但双倍剂量H2RA与安慰剂比,可减少内镜下胃和十二指肠溃疡。在NSAIDs不能停用的情况下,H2RA治疗NSAIDs相关溃疡的愈合率显著下降。

 

4.胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基、增加胃黏膜血流等作用,对NSAIDs相关溃疡有一定的治疗作用。

 

5.长期服用NSAIDs和阿司匹林是导致消化性溃疡复发的重要因素,如因原发病需要不能停用者可更换为选择性COX2抑制剂,或给予胃肠保护治疗。

 

对不能停用NSAIDs和阿司匹林者,选择性COX2抑制剂可减少消化道黏膜损伤的发生。对有胃肠道溃疡风险的患者可持续给予胃肠黏膜保护剂或抑酸治疗,如PPIH2RA

 

1. 同时有心血管风险及胃肠道风险患者的预防

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(来源:质子泵抑制剂临床应用的药学监护.人卫出版社)

 

使用NSAIDs前或治疗期间应注意以下事项

 

1)应告知患者药物的潜在毒性,并进行相关监测(全血细胞计数、肾功能、肝功能和血压等)。

 

2)剂量个体化:老年人选用半衰期短的药物。

 

3)有胃肠道出血风险的患者,建议使用选择性COX2抑制剂,或加用米索前列醇或PPI治疗,以降低消化道出血的风险。

 

4)选用一种NSAIDs药,逐渐加量,足量治疗23周后无效可更改另一种,有效后逐渐减量。不推荐两种NSAIDs同时使用,因疗效不增加,而副作用增加。

 

5)存在23个胃肠道危险因素时,建议加用预防溃疡病的药物,首选抑酸作用强的PPI

 

6)如患者有中高度发生心血管事件的风险而正在服用小剂量阿司匹林,在缓解关节疼痛的治疗方面,建议给予对乙酰氨基酚或萘普生,因为选择性NSAIDs和其他非选择性NSAIDs可能增加心血管风险。

 

7)对存在肾功能不全的患者,建议避免应用选择性与非选择性NSAIDs

 

8)肝功能异常的患者,使用NSAIDs要慎重,使用过程中应进行肝功能监测。

 

9)如果患者应用华法林、肝素等抗凝剂,或者患者存在血小板减少,应避免使用非选择性NSAIDs,因为可能增加出血的危险。

 

10)注意与其他药物的相互作用。

 

 

参考文献:

[1]国家风湿病数据中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议.中华内科杂志,2017,56(01):81-85.

[2]消化性溃疡病诊断与治疗规范(2016年,西安).中华消化杂志,201636(8)508-512

[3]吴开春, 刘震雄. 非甾体类抗炎药与消化性溃疡[J]. 中华消化杂志, 2008, 28(7):439-441.

[4]Bobrzyński A, Konturek P C, Konturek S J, et al. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perforations and bleeding of peptic ulcers[J]. Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental & Clinical Research, 2005, 11(3):CR132.

[5]Zapata-Colindres JC, Zepeda-Gómez S, Montaño-Loza A, et al. The association of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease[J]. 2016, 20(4):277-280.

 

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