目前认为脊索瘤起源于胚胎残余脊索组织，多发于中轴骨。35%的脊索瘤位于蝶骨与枕骨交界处，55%位于骶尾部，其余10%位于脊柱其他部位。对于颅底脊索瘤，一般主张外科手术联合放射治疗，但疗效并不理想，5年无进展生存率仅为50.8%，中位生存期为6.29年。
对于脊索瘤的标准治疗方式，目前仍未达成共识。大多数学者认为应在安全范围内最大程度地手术切除肿瘤，术后可行辅助放射治疗。然而，对于放射治疗的方式及应用指征仍有争议。传统化疗药物对于脊索瘤的疗效较差，蒽环类药物、烷化剂、喜树碱类似物等细胞毒性药物曾被尝试用于治疗脊索瘤，但均未获得预期的效果。一项Ⅱ期临床研究应用9一硝基喜树碱对15例患者进行化疗，6个月无进展生存率仅为33%。
随着对脊索瘤发生机制认识的深入，作用于信号转导通路的靶向药物陆续被发现，为脊索瘤的靶向治疗提供了更多的选择。本文就脊索瘤靶向治疗的现状及研究进展做一综述。
一、Brachyury基因靶向药物
1990年Herrmann等首先克隆出了小鼠胚胎脊索中特异性表达的T-box转录因子，即Brachyury。Brachyury基因定位于6q27染色体，在胚胎早期脊索和脊索来源的组织细胞瘤中特异性表达。该基因可诱导肿瘤细胞上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其增殖能力及侵袭性增加。此外，EMT可能与脊索瘤对放、化疗不敏感有关。Vujovic等运用多克隆抗体分析了53例脊索瘤标本及300例其他肿瘤标本，发现在脊索瘤标本中Brachyury蛋白的阳性率为100%，而在非脊索来源的肿瘤中未检测到Brachyury蛋白，提示Brachyury蛋白是脊索瘤的重要标志物。
Yang等的一项研究发现，家族性脊索瘤患者的6q27染色体存在Brachyury基因全长序列重复插入，提示在家族性脊索瘤患者的发病过程中，Brachyury基因过多表达的原因可能为基因倍增。另一项针对散发脊索瘤患者的研究中，仅6.8%的脊索瘤患者可见Brachyury基因的倍增，而80%的病例存在PTEN基因的缺失，30%存在单独的CDKN2A基因缺失或者CDKN2A/CDKN2B联合基因缺失。在散发性脊索瘤患者中抑癌基因PTEN、CDKN2A、CDKN2B的缺失与Braehyury基因表达的关系尚需进一步研究。最近的研究发现，在多种肿瘤（如脊索瘤、肺癌、乳腺癌）细胞表面均有Brachyury蛋白表达，可作为免疫治疗的靶点。
Hamilton等只将表达Brachyury基因的酵母菌制成疫苗（GI一6301），经人树突状细胞呈递抗原后，可特异性刺激CD4+、CD8+T细胞的增殖，对表达Brachyury基因的肿瘤细胞产生杀伤作用，该疫苗对脊索瘤的疗效评估正在I期临床试验阶段。
二、受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信号通路
靶向药物RTK是一种特殊的跨膜蛋白酪氨酸激酶，大多为单链多肽，未结合配体时以单体形式存在，没有活性。常见的RTK有血小板源生长因子受体（platelet.derived growth factor receptor，PDGFR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等。
当配体如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等与RTK结合后，受体激酶活性被激活，下游信号分子依次被激活，从而调控细胞的增殖、分化、生长与凋亡。在脊索瘤中，RTK信号通路被不同程度地过度激活，应用其抑制剂可以抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤体积缩小。
1.EGFR抑制剂：69%的脊索瘤标本中有EGFR表达，40%存在EGFR基囚的扩增。EGFR抑制剂主要包括吉非替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗。Lind6n等报道了1例颈2水平的脊索瘤患者，应用吉非替尼和西妥昔单抗治疗4个月后，患者肌力改善，肿瘤体积减小。Launay等报道了1例骶骨脊索瘤患者，该患者对伊马替尼耐药，换用埃罗替尼后，12个月肿瘤体积无进展。然而，目前关于EGFR抑制剂疗效的报道均为个案报道，缺少高质量大样本的临床研究。
2.PDGFR抑制剂：PDGFR是在脊索瘤细胞上表达的另一种RTK，可以通过P13K/AKT，RAS/ERK以及STAT通路促进脊索瘤细胞生长，应用其抑制剂可以抑制肿瘤的生长。常用的PDGFR抑制剂包括伊马替尼、舒尼替尼。Casali等对6例PDGFR.B阳性的脊索瘤患者应用甲磺酸伊马替尼800 mg/d治疗，并进行为期1年的随访。结果发现，6例患者的临床症状和影像学表现均有不同程度的改善，早期正电子发射断层显像术检查显示肿瘤糖摄取明显降低，中期CT检查显示肿瘤密度降低，MRI显示肿瘤信号升高，后期可见肿瘤体积的缩小。此外，6例患者在治疗过程中并未出现严重的并发症。一项Ⅱ期临床试验应用伊马替尼治疗56例PDGFR-B阳性的脊索瘤患者，结果表明，64%的患者临床获益，70%的患者肿瘤无进展。
3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）抑制剂：RTK的激活会引起下游MAPK或P13K/AKT通路的激活，进而激活mTOR及其效应分子，MAPK和P13K/AKT通路在脊索瘤中均存在异常表达，提示mTOR抑制剂在脊索瘤的治疗中可能有一定的效果。目前临床前试验应用的抑制剂主要为mTORCl抑制剂雷帕霉素、mTOR抑制剂（MLN0128）以及多靶点P13K/AKT/mTOR通路抑制剂。
前期研究均显示，这些抑制剂能使脊索瘤细胞株增殖降低、凋亡增加。Stacchiotti等旧引应用雷帕霉素和伊马替尼治疗10例对伊马替尼耐药的脊索瘤患者，3个月后7例可见肿瘤缩小，1例肿瘤无进展。
4.JAK/STAT信号通路抑制剂：JAK/STAT信号通路是近年来发现的一条细胞因子参与的信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。JAK/STAT信号通路受体不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体相结合后，与受体相结合的JAK被活化，进而磷酸化STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，从而调控基因转录。STAT3的激活不仅与肿瘤的增殖能力有关，也可能与脊索瘤对放疗、化疗不敏感有关。
Yang等对13例脊索瘤标本进行研究，发现总STAT3及磷酸化的STAT3表达均升高，应用CDDO-Me（STAT3抑制剂）处理脊索瘤细胞株GH8、GB60以及U-CHl后，STAT3、pStat3的表达被抑制。目前关于CDDO-Me在血液病及多种实体肿瘤中疗效的研究已进入I期或Ⅱ期临床试验，但尚未见到其应用于脊索瘤治疗的报道。
5.c-Met抑制剂：肝细胞生长因子受体（c-Met）主要在胚胎生成过程中被激活，正常成人细胞中呈低水平表达，肿瘤细胞可以通过释放白细胞介素（IL）-1、成纤维细胞生长因子2（fibrohlast growth factor 2，FGF2）、PDGF等刺激邻近成纤维细胞分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），从而使c-Met过度表达，降低肿瘤细胞的黏附性，促进细胞外基质降解，诱导转移、新生血管形成。
多项研究发现，c-Mct基因在脊索瘤中的表达率高达70%～100%。Akhavan-Sigari等研究了145例脊索瘤标本，均可见c-Met基因的表达，免疫组化呈中度至高度阳性。c-Met抑制剂（tivanatinib，ARQl97）在非小细胞肺癌中的应用已进入Ⅲ期临床试验，与埃罗替尼联用可以明显延长患者的无进展牛存期。然而，c-Met抑制剂对于脊索瘤的疗效目前尚未见报道。
三、药物的联合应用
脊索瘤细胞中可能有多个RTK被激活，如应用单一RTK抑制剂其疗效可能并不理想。除了应用下游共同信号通路的抑制剂外，联合应用作用于不同靶点的药物亦可提高疗效。Stacchiotti等对10例伊马替尼耐药的患者应用雷帕霉素（2 mg/d）和甲磺酸伊马替尼（400 mg/a）的治疗方案，结果89%的患者肿瘤发展得到控制。Weinberger等的研究显示，在脊索瘤组织中EGFR与c-Met的高表达有明显的相关性，提示两种受体抑制剂的联合应用可能达到更理想的疗效。
四、展望
随着对脊索瘤发生机制认识逐渐加深，针对基因及信号通路的靶向药物为脊索瘤的治疗提供了新的思路，并取得了一定的疗效。虽然缺少高级别的证据，2015年最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南仍对脊索瘤药物治疗方案予以推荐，其中包括以下几种靶向药物：伊马替尼、伊马替尼联合顺铂或者雷帕霉素、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼，推荐等级基本为2A级。
目前尚有多种靶向药物的临床试验正在进行。在美国，尼罗替尼和达沙替尼的相关研究分别进入了I期和Ⅱ期临床试验（NCT01407198、NCT00464620）；另一项伊马替尼和帕比司他联合治疗脊索瘤的多中心研究（NCT01175109）正在开展。在欧洲，伊马替尼和依维莫司联合应用，以及拉帕替尼治疗EGFR/HER2阳性的脊索瘤患者的相关研究均已进入了Ⅱ期临床试验阶段。相信随着靶向治疗的开展，对脊索瘤的疗效会不断提高。
