表皮细胞间脂质、板层小体对皮肤渗透性屏障 影响的研究进展

表皮脂质和参与脂质转运的板层小 体是皮肤渗透性屏障的物质基础。表皮 脂质可分为两类:一是表皮细胞间脂质 (lipids),属于结构性脂类[1],参与表皮 代谢,起调节皮肤渗透性的重要作 用[23;二是皮脂腺合成和分泌的皮脂 (sebum),属于游离性脂类,对皮肤渗透 性屏障的结构及功能均有不利影响[4]。 本文主要就细胞间脂质和板层小体对皮 肤渗透性屏障的影响做一概要综述。

 

1 细胞间脂质的组成与功能

 

表皮从内至外分为基底层、棘层、颗 粒层和角质层。物理性屏障主要定位于 角质层,其对控制表皮内外物质的渗透 有重要作用,因此又称为“渗透性屏障”。 近年来,大量研究表明角质层细胞间脂 质由约 50%的神经酰胺、 25% 的胆固醇、15%的游离脂肪酸和极少量的磷脂及其 他脂质组成[23]。

 

1. 1 神经酰胺

是细胞间脂质的重要 成分,由鞘氨醇为骨架的鞘脂,鞘氨醇的 氨基与脂肪酸通过酰胺键相连而成[5]。 神经酰胺在调节表皮的生理功能及皮肤 生物活性中起重要作用。神经酰胺的酰 基链长度的分布可影响脂质膜脂质的排 列和密度从而影响屏障功能[6]。研究显 示,天然神经酰胺的酰基链长度通常是 18-C,人工制备的 4-C 8-C 酰基链神经 酰胺类似物的渗透功能是 6-C 酰基链类 似物最大效应的 10. 8 倍,说明短链神经 酰胺会降低皮肤屏障功能[7]。Skolova 等[8]的研究中也证实,制备的具有较短 酰基链(2-C4-C 6-C)的短链神经酰 胺(12-C)比天然神经酰胺(18-C)更易出现皮肤屏障功能的破坏。因此,神经酰 胺的长链对维持皮肤屏障正常功能是必 要的[9]。角质层中神经酰胺的含量会随 着年龄的增长不断减少。神经酰胺的减 少可引起皮肤功能异常,如瘙痒性皮肤 病患者的干燥皮损中神经酰胺的含量明 显低于正常皮肤[10]。

 

1. 2 胆固醇

是角质层主要的类固醇 物质,与其他组织相比,皮肤角质层含有 丰富的胆固醇硫酸盐,对调节角质层细 胞的聚合和剥离起重要作用[11]。胆固 醇硫酸盐是类固醇硫酸酯酶的底物,当 类固醇硫酸酯酶基因突变时可导致伴 X 染色体隐性遗传的鱼鳞病[11]。

 

 1. 3 游离脂肪酸

角质层中以大于20C 的直链游离脂肪酸为主,与胆固醇硫 酸盐相同,两者均为带电离子基团的脂质,因此认为其参与了脂质双分子膜结 构的形成。同时游离脂肪酸的分泌与表 皮 pH 值有关,离子状态的游离脂肪酸是 导致 pH 值变化的原因,调控 pH 值维持 在 4. 0 5. 5 之间。角质层 pH 值可通过 调节膜的横向结构,从而控制脂质膜的 物理性质和稳定性。去质子化的游离脂 肪酸影响脂质与脂质间的相互作用,如 脂质域(lipid domains)的张力,使得脂质 域间的连接可能出现缺陷,即膜屏障被 破坏,从而发生主动性渗透[12]。

 

2 细胞间脂质与疾病

 

2. 1 银屑病

在银屑病患者皮损中结 合游离脂肪酸的长链神经酰胺及含有 4羟双氢鞘氨醇的神经酰胺与鞘磷脂酶水 平低于其正常皮肤,但神经酰胺的总量 并无变化,说明神经酰胺减少对皮肤屏 障的影响,可能并非在于总量的减少,而 在于神经酰胺种类的比例失调[13]。

 

2. 2 特应性皮炎

特应性皮炎患者皮 损及非皮损皮肤中的神经酰胺均减少, 特别是神经酰胺1 减少最为明显。且对 两者而言,神经酰胺的组成也是不同的。 如患者皮损中含有 α-羟基脂肪酸的神经 酰胺减少,而含有鞘氨醇的神经酰胺增 加,其正常皮肤则反之[1415]。

 

3 板层小体的结构与其对细胞间脂质 的作用

 

3. 1 结构 板层小体(lamellar bodies) 位于表皮,呈卵圆形,是环形排列的大小 约0. 2μm ×0. 3μm 的双分子膜分泌细胞 器,伴随角质形成细胞分化生成,首先见 于棘层上部,逐渐上移至颗粒层并明显 增加[16]。板层小体是一个非常复杂的 分泌结构,含有多种脂类、酶类及蛋 白等[17]。

 

 3. 2 对细胞间脂质的作用 板层小体 对脂质从颗粒层转运到角质层发挥了重 要作用。研究认为 ABCA(ATP-binding

cassette transporter subfamily AATP 结 合盒转运子超家族)是脂质的转运子,其 中 ABCA12 ( ATP-binding cassette trans

porter subfamily A member 12ATP 结合 盒转运子超家族 A12)对葡糖神经酰胺 (glucosylceramides)在板层小体的聚集有 不可或缺的作用。ABCA12 在功能缺失 上的突变导致板层小体不能合成正常的 物质以及形成细胞外双分子脂膜[18]。 在对丑角样鱼鳞病(harlequin ichthyosisHI,一种常染色体隐性遗传鱼鳞病的一 种严重亚型)的研究中发现, ABCA12 功 能的缺失导致角质层脂质转运障碍,从 而引起 HI,因此其被认为是参与角层脂 质运输的转运子。学者 Akiyama 等[19]认 为 ABCA12 出现部分功能缺失的突变, 与 2 型板层样鱼鳞病(lamellar ichthyosis type 2)的发生有关。但目前,对于胆固 醇和磷脂是如何转运至板层小体尚不 清楚。

 

4 板层小体、细胞间脂质对皮肤屏障的 影响

 

当出现机械损伤如胶带反复粘贴、 局部溶剂或清洁剂反复清洗等引起皮肤 屏障急性破坏时,板层小体与脂质会做 出快速反应来恢复屏障功能。

 

4. 1 板层小体 当皮肤屏障受到急性 破坏时,颗粒层细胞迅速分泌和形成前 体板层小体,导致短期内板层小体数量 减少,抑制脂质转运,达到角质层脂质膜 的初步修复。之后,新生成的板层小体 出现在颗粒层,并快速发挥作用直至渗 透性屏障功能恢复[17]。研究显示,在屏 障破坏的前 15 30min,角质层中上部的 脂质双分子膜结构破坏并出现大量的裂 隙,颗粒层上部中原本已有的板层小体 会快速分泌并转运相应的物质,这些物 质呈折叠片状填充于角质细胞间隙,造 成了大量板层小体的消耗。约 30min 后,新生成的板层小体开始出现在颗粒 层,并分泌大量脂质、蛋白等参与屏障的 修复直至其功能恢复正常[16]。

 

 4. 2 神经酰胺 鞘脂是神经酰胺的骨 架。急性皮肤屏障破坏时,表皮中的鞘 脂类合成增加,参与合成鞘脂类的丝氨 酸棕榈酰转移酶(serine palmitoyl transferase)的活性亦增加[20]。葡糖神经酰胺 (glacosylceramides)是板层小体中最主要 的鞘脂,它在葡糖神经酰胺合成酶的作 用下由神经酰胺合成。葡糖神经酰胺合 成酶的活性主要在表皮上层表达。有研 究表明,急性屏障的破坏,葡糖神经酰胺 合成酶的活性并不增加[20]。但是局部 应 用 P4 ( D1threo1-phenyl2-hexade

canoylamino3-pyrrolidino1-propanol ) 抑 制葡糖神经酰胺合成酶的活性,急性破 坏的皮肤屏障的修复减慢[20]。说明葡 糖神经酰胺对皮肤渗透性屏障有重要作 用。Jennemann 等[20]的动物实验中,缺乏葡糖神经酰胺合成酶的小鼠在出生后 不久便死亡,这些小鼠表现出板层小体 及角质层结构的异常,说明葡糖神经酰 胺合成酶缺乏的小鼠出现了皮肤屏障功 能的缺陷。

 

 4. 3 胆固醇 在急性皮肤屏障的破坏 时胆固醇生成增加[20;胆固醇生成的通 路中,β--β-甲 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A (HMG-CoA)还原酶的活性在蛋白水平 及 RNA 水平都是增加的,法尼基焦磷酸 合酶(farnesyl diphosphate synthase)和鲨 烯合酶(squalenesynthase)的表达也是增 加的。HMC-CoA 还原酶活性在急性屏 障破坏的 15min 开始增加, 2. 5h 达到最 大, 15h 后趋于正常[21]。在动物实验中, 缺乏 3β-脱氢胆固醇还原酶-Δ24 (3βhydroxysterol-Δ24,是一种催化脱氢胆固 醇转化为胆固醇的酶)的小鼠,其表皮出 现大量的脱氢胆固醇。这些小鼠由于皮 肤屏障的异常在出生后不久便死亡[22], 这个模型更加说明胆固醇对皮肤屏障的 重要性。其他胆固醇生成的末端通路的 异常也与皮肤异常相关,更加说明胆固 醇合成对皮肤屏障的重要作用[2325]。 ABCA1(ATP binding cassette transporter 1)是一种膜转运体,参与调控细胞内胆 固醇水平[26]。ABCA1 表达增加,细胞内 胆固醇水平增高;ABCA1 表达亦减少,细 胞内胆固醇降低[26]。皮肤屏障急性破 坏时, ABCA1 表达下降,导致细胞内的胆 固醇水平减少,更多的胆固醇溢出用于 渗透性屏障的恢复[26]。

 

4. 4 脂肪酸 皮肤屏障急性破坏时,脂 肪酸的生成增加。角质层的脂肪酸主要 表现为长链结构,这种结构对皮肤屏障 破坏时酶的激活和/或表达有影响。研 究显示,缺乏 ELOVL4(elongation of very

long chain fatty acid4)的动物皮肤屏障 功能出现严重的异常,并在出生后不久 死亡[27]。下调 ELOVL4 水平导致 N-酰 基链的长度变短,使神经酰胺缺乏长链 脂肪酸,将导致皮肤屏障异常,且出现角 质层脂膜的减少[92829]。因此长链脂肪 酸对维持皮肤正常屏障功能有重要 作用。

 

5 外用脂质混合物改善皮肤屏障功能

 

局部使用的脂质混合物主要分为两 类,一类是非生理性脂质,如矿物油、凡 士林、羊毛脂、蜂蜡等。它们不会进入板层小体参与其代谢通路,但可填充于角 质层细胞间,形成不透水的薄膜从而阻 止水及电解质的散失。这些脂质可以迅 速修复部分皮肤屏障功能,但由于并未 从根本上纠正皮肤的异常,因此不能使 皮肤屏障功能完全恢复到正常水平。第 二种为生理性脂类,如神经酰胺、胆固 醇、游离脂肪酸等。这些脂质可以通过 角质层进入颗粒层细胞,并可联合自身 产生的脂质,参与修复皮肤屏障的破 坏[2]。因此,按照准确比例配制生理性 脂质混合物十分重要,否则一旦比例错 误,对板层小体的结构及皮肤屏障的功 能均会产生不良影响[30]。在不同的皮 肤生理病理状态下,应着重补充其缺乏 的脂类。例如,在年老自然衰老的皮肤 中,胆固醇生成下降明显,治疗时应用胆 固醇或者以胆固醇为主的脂类产品可以 达到很好的效果,而使用以脂肪酸为主 的脂类产品反而会阻碍皮肤屏障的修 复。特应性皮炎患者的皮肤主要缺乏神 经酰胺,因此补充神经酰胺或以神经酰 胺为主的产品效果较以胆固醇为主的更 佳[13]。研究显示,在修复皮肤受到胶带 等物理性损伤时,短期使用以神经酰胺 为主的生理性脂质屏障修复剂的防护作 用比以胆固醇为主的更好[30]。在某些 情况下,也可联合应用非生理性和生理 性脂类修复皮肤屏障,因为生理性脂类 需要进入细胞参与代谢后才能产生修复 屏障的作用,造成了一定的时间延迟,如 联合使用非生理性的脂质,便可及时形 成无渗透性膜,防止水、电解质的进一步 流失。

 

6 结语

 

综上所述,表皮细胞间脂质及板层 小体通过一系列复杂而精密的生物化学 反应,对维持皮肤渗透性屏障功能起到 了至关重要的作用。临床上,在治疗由 于细胞间脂质减少导致皮肤屏障功能障 碍时,应用外源性脂质混合物是可靠且 有效的。因此,对于不同脂质成分缺失 的患者,有必要研发与应用更具针对性 的脂质外用制剂。

 

参考文献略。

来源:曹畅, 华薇, 李利. 表皮细胞间脂质、板层小体对皮肤渗透性屏障影响的研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志

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