骨性关节炎（OA）是老年常见且致残的疾病，75岁以上的老年人中大约有接近80%受此困扰，其临床表现主要为关节疼痛、活动受限和关节畸形等，目前治疗OA的药物并没有改变骨关节软骨退变的病理进程。OA病因尚未清楚需要进一步探讨。最近研究表明，在OA患者软骨退变的病程进展中，基质细胞衍生因子1（SDF-1）对其产生重要的作用，SDF-1若与软骨细胞表面的趋化因子受体4（CXCR4）结合，就能激活细胞外信号调节酶（ERK）及相关激酶的信号通路，诱导软骨细胞释放金属基质蛋白酶（MMP）-3、MMP-9和MMP-13，这些细胞因子均能诱导破坏关节软骨，导致软骨退变。因此，阻断该SDF-1/CXCR4信号通路是防治OA的关键一步。故本文就CXCR4受体拮抗剂在调控骨性关节炎软骨病理进程的作用进行综述，以便找到治疗OA新的靶向药物。

SDF-1/CXCR4信号通路在骨性关节炎发病中的作用

骨性关节炎是一种累及滑膜及关节软骨的关节内局部炎性病变。在骨性关节炎和类风湿关节炎患者中，滑膜体积与关节软骨降解破坏成正比，诱导关节软骨的代谢活动更加活跃。OA患者的滑膜分泌许多炎性因子如MMP-3、MMP-9和MMP-13，这些因子在关节软骨降解和破坏过程中起着关键性的作用。SDF-1首次被认为是一种趋化因子，而这种趋化因子是由骨髓基质细胞分泌产生的，最近几年发现在OA和类风湿性关节炎患者滑液中存在SDF-1，当SDF-1与软骨细胞表面的CXCR4受体特异性结合就能激活相应的信号通路，如细胞外信号调节酶（Erk）及相关激酶（p38MAPK）的信号通路，从而诱导软骨细胞分泌和释放炎性因子而导致软骨破坏。研究发现当体外应用含有浓度为250g/LSDF-1骨性关节炎患者滑液培育2d后，可诱发正常人软骨组织块产生退变。

软骨细胞表面存在各种各样的趋化因子受体如CCR、CXCR等，这些趋化因子受体主要作用在于促进软骨细胞释放基质金属蛋白酶MMP-3。而Kanbe等首次发现CXCR4受体存在于人的软骨细胞表面，其通过与SDF-1结合之后可促使软骨细胞分泌高浓度的基质金属蛋白酶MMP-3导致软骨中各种分子结构发生裂解，如蛋白聚糖、纤维蛋白。而MMP-3可以激活能导致关节软骨的破坏蛋白酶。后来，Kanbe等发现当滑膜中的SDF-1与软骨细胞表面上的CXCR4受体结合后，会刺激软骨细胞基质金属蛋白酶释放，使得软骨发生退行性改变，且退变软骨细胞数量与SDF-1浓度成正比关系。故调控SDF-1/CXCR4信号通路作用有望干预和延缓关节软骨进行性退变，目前研究较多的特异性CXCR4拮抗剂有AMD3100、T140、TN14003等。

AMD3100对骨性关节炎病理进程的靶向调控作用

AMD3100是一种化学合成小分子非肽类的趋化因子受体CXCR4特异性部分拮抗剂，其作用主要是能够与CXCR4特异性结合使得SDF-1/CXCR4信号通路信息传导阻滞导致MMP-3、9、13释放能力下降，具体表现其疏水基团的残基结合在CXCR4第二胞外环状区，从而抑制该信号通路的各种调节酶和相关激酶，最终导致基质金属蛋白酶的释放，其中MMP-3是一种聚集蛋白聚糖的特异性降解酶，它还能使其他MMP激活，特别是MMP-9，在中性环境下仍具有活性，具有特异性使得变性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原发生降解，MMP-13是当前人们所知道酶中最有效的Ⅱ型胶原降解酶。由于SDF-1/CXCR4信号通路在骨关节退行性变化中起关键性的作用，若采用CXC4的特异性拮抗剂AMD3100可阻断SDF-1/CXCR4信号通路，使软骨细胞Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖表达水平及分泌量降低，从而减轻或延缓关节软骨退变，也进一步说明SDF-1/CXCR4信号通路成为防治骨性关节炎的目标，将为骨性关节炎的靶向治疗提供理论依据，但AMD3100为部分阻滞剂，且细胞毒性大，目前临床应用受到一定限制。

T140对骨性关节炎病理进程的靶向调控作用

T140是含有一种14个氨基酸的小分子肽，是14肽的鲎肽Ⅱ衍生物，CXCR4的反向完全阻滞剂。T140是一种完全CXCR4受体拮抗剂，可以有效阻断SDF-1/CXCR4信号通路，目前主要针对于抗艾滋病、抗肿瘤以及抗慢性炎症疾病的靶向药物研究，然而，关于靶向治疗OA软骨退变研究报道甚少。深入研究发现T140通过与SDF-1竞争性结合CXCR4位点，靶向阻断SDF-1/CXCR4信号通路，抑制基质金属蛋白酶的释放，从而延缓骨关节软骨进行性退变。T140抑制细胞的活性，并且结合在CXCR4分子膜表面疏水基团的残基，T140具有较强的阻断SDF-1/CXCR4信号通路的作用，降低关节软骨细胞分泌MMP-3、MMP-9、MMP-13能力比较强，继而维持Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖在细胞内的表达，故T140作用强于AMD3100，能把Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖维持在较高水平，防止Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的损失，其毒性低于AMD3100。它能够阻止SDF-1结合CXCR4，从而阻断了SDF-1／CX.CR4信号通路，抑制致病相关因子的释放，如MMP-3、MMP-9、MMP-13，从而治疗该信号通路介导的相关疾病，如艾滋病、白血病、肿瘤等，但T140稳定性差，因其C-末端Arg容易裂解，缺少血清稳定性，因此，进一步探索合成C-末端醯胺化的T140类似物-TN14003和TC14012，有望克服T140的血清不稳定性。

TN14003对骨性关节炎病理进程的靶向调控作用

TN14003是一个含有14个氨基酸的多肽和鲎肽蛋白，鲎肽是马蹄鲎体内含有二硫键的多肽，它是一个彻底的CXCR4受体拮抗剂，T140的类似物，是目前最有效的鲎肽拮抗剂，TN14003与CXCR4亲和力强，有望为各种炎症性疾病如风湿性关节炎、自身免疫性疾病、炎症性结肠炎和肺炎的治疗提供一个新的治疗方法。TN14003同样能够干扰与骨关节退变有关的SDF-1/CXCR4信号通路，因此它在预防关节软骨退变方面有积极作用，其与AMD3100、T140相比较，AMD3100作为部分阻滞剂，CXCR4及其配体特异性阻断效果不完全；T140为CXCR4的反向抑制剂，T140对SDF-1/CXCR4信号通路阻断能力比AMD3100更强，T140衍生物TN14003比T140有更好的血清稳定性及低细胞毒性，在OA软骨组织细胞体外培养中，TN14003在减少MMP-3、MMP-9、MMP-13分泌方面有明显优势，阻断SDF-1/CXCR4信号通路效果大于T140。有研究发现，TN14003抑制MMP的分泌和释放强度与体外培养时间成反比，特别是MMP-3表现最为显著。总之，在OA发展进程中，通过SDF-1/CXCR4信号通路抑制剂（TN14003、T140、AMD3100）皆可以抑制MMP-3、MMP-9、MMP-13的分泌，TN14003具有更好的阻断作用而降低MMP的分泌。由于TN14003阻断效果好，且血清稳定性好，使得TN14003有望成为治疗OA的更为有效的药物。

CXCR4拮抗剂的应用展望

OA成为一种发病率较高的全球性骨关节病，SDF-1/CXCR4信号通路在骨性关节炎软骨退变扮演着重要的角色，最新研究显示，CXCR4受体拮抗剂阻止SDF-1与CXCR4结合，可有效中止软骨细胞基质金属蛋白酶的释放，从而防止软骨退变。SDF-1/CXCR4信号通路可成为阻止关节软骨退变的靶点，当前研究较多的CXCR4拮抗剂有AMD3100、T140及类似物TN14003，皆可阻断SDF-1/CXCR4信号通路，降低软骨细胞MMP-3、MMP-9、MMP-13分泌量，但其作用效果不同，疗效各有差异，且各有优缺点，需进一步探索CXCR4靶向拮抗剂，目标是具有高效、副作用小等优点。

来源：中国矫形外科杂志2018年3月第26卷第5期

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