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HRD可作为三阴性乳腺癌预后改善的生物标志物

标准化疗应答或耐药的可靠生物标志物的缺乏减慢了TNBC患者新药物的开发。同源重组缺陷(Homologous recombination deficiencyHRD)的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancerTNBC)患者可能对蒽环类药物+环磷酰胺为基础的化疗更敏感。

 

辅助化疗会降低TNBC患者远处复发和死亡风险。即便如此,仍有20%-40%的早期TNBC患者会发展为转移性疾病。同源重组(HR)是一种负责修复双链断裂(DSBs)的DNA修复机制。BRCA12基因与其他范可尼贫血(Faneoni AnemiaFA)信号通路基因(RAD51 DNBNATM等)是HR介导的DNA修复的关键组分。HRDDNA损伤修复敏感性差异可能部分归因于生殖系BRCA1/突变。HR遗传性和获得性缺陷可能作为乳腺癌的治疗靶点或应答标志物。因此关于HRD研究具有一定临床意义,尤其在TNBC中,因为该亚型肿瘤中显示出丰富的HR信号通路缺陷。

 

20%-30%TNBC患者存在生殖系BRCA1/2突变,3%-5%TNBC患者存在体细胞BRCA1/2突变。当然,肿瘤细胞的DNA修复能力也可能通过其他机制如FA信号通路相关基因、DNA甲基化或mRNA表达减弱实现。BRCA1启动子的超甲基化已成为散发性TNBC BRCA1表达沉默的机制之一。HRD评分是一种对肿瘤基因组不稳定性、端粒等位基因失衡(TAI)和大规模状态转换(LST)三项指标的算法评估。

 

一项研究为确定HRD评分是否会影响参与SWOG辅助临床研究S9313早期TNBC患者的预后而展开。

 

研究方法

 

425TNBC患者样本来自S9313临床研究样本。患者中位年龄45岁。在S9313研究中,高危淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌患者随机分配接受阿霉素(A)和环磷酰胺(C)化疗方案。两组患者治疗前后DFSOS无差异。

 

HRD评分:

 

若存在BRCA1/2/或预定义的HRD评分> 42,则样本被定义为HRD阳性;若HRD评分< 42和缺乏意义不明的BRCA1/2突变,则样本被定义为HRD阴性;若HRD分析失败且BRCA1/2分析为阴性,则HRD状态不明。

 

研究结果

 

1.HRD与预后相关性

 

对于HRD状态可用的患者,27%105/379)的患者显示BRCA突变(BRCA181BRCA223BRCA121),40%150/379)患者为BRCA1/2野生型,HRD评分>4267%255/379)患者HRD阳性(HRD评分≥42或存在BRCA突变),33%例(124/379)患者显示HRD阴性(HRD评分<42,无BRCA突变)。HRD阳性与较好的无病生存期(DFS)相关(HR = 0.72; 95% CI 0.51;1.00, p=0.049),与较好OS相关但无显著性差异(HR= 0.71; 95% CI 0.48;1.03, p=0.073)。随访期间也评估了HRD与预后的相关性是否恒定。Cox模型的比例风险假设检验方法显示三个协变量的危险比在长期随访期内是变化的。前5年的随访显示,HRD状态对FDS影响更大(HR= 0.57; 95% CI 0.38;0.85, p=0.006),5年后的随访显示,HRDDFS影响较小(HR= 0.85; 95% CI 0.47;1.53, p=0.59),因此,HRD似乎在头5年对经新辅助铂类化疗TNBC患者的预后影响更大 。

 

2.HRDBRCA1/2野生型患者预后的相关性

 

274BRCA12野生型患者和已知HRD状态的患者中,55%150/274)患者显示HRD42。高HRD评分(≥42)的BRCA12野生型肿瘤患者与较好的DFSHR0.6495% CI 0.430.94P0.023)和OSHR0.6595% CI 0.421P0.049)相关。

 

3.BRCA突变与预后的相关性

 

25%105/412)患者显示BRCA突变阳性。肿瘤BRCA突变状态(突变型或野生型)并不影响患者DFSP0.59)或OSP0.90)。

 

4.BRCA启动子甲基化(PM)与预后的相关性

 

32%111/348)的患者存在BRCA1 PM。结果与HRDFDS的影响趋势相似但没有显著性差异(HR0.79P0.25)。

 

5.BRCA1/2BRCA1启动子甲基化与HRD评分的相关性

 

与无BRCA12突变患者相比,BRCA12突变患者表现出较高的HRD评分(BRCA突变和无BRCA突变患者的中位HRD评分分别为6147P0.0001)。同样,与无BRCA1 PM的患者相比,存在BRCA1 PM的患者表现出更高的HRD评分(中位HRD评分分别为6643P0.0001)。

 

小结

 

HRD2/3接受辅助AC治疗的TNBC患者中显示阳性,并与较好DFS相关,可能是接受AC化疗的TNBC患者的预后因子。BRCA启动子甲基化也可能是经辅助AC化疗TNBC患者的预后因子。HRD状态检测可能会帮助接受AC治疗的TNBC患者获益更多,但需进一步在前瞻性研究中进行评估。

 

来源:https://www.healio.com/hematology-oncology/breast-cancer/news/in-the-journals/%7Bb7ac48b4-c2e9-4788-81e7-1e053a4e966c%7D/biomarker-linked-to-improved-outcomes-for-triple-negative-breast-cancer

 

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