神经突起方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）是一种新兴的基于磁共振扩散成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）技术的显像方法，可用来评估神经轴突和树突微结构复杂程度从而可以反映神经纤维的形态学信息，因此神经突起形态学参数的无损检测对研究大脑生理及病理机制具有重要价值。NODDI最早于2012年由Zhang等提出，近几年在中枢神经系统影像学检查技术应用中，NODDI已得到初步研究。本文旨在介绍NODDI技术原理、国内外关于NODDI技术的研究进展及其潜在的临床应用价值。

 

 

NODDI基本原理

 

神经突起是指从神经细胞的胞体产生的任何突起，包括轴突和树突。神经突的形态学量化指标有突起直径、密度和方向分布，在大脑功能相关的神经细胞结构基础研究上，这些参数可为正常与疾病人群间的对照研究提供新的观察窗口及评价指标。例如，轴突直径大小和密度与其神经信号传递速度的关系紧密。

 

通过测量树突直径大小和密度得到树突分支的复杂结构，并可以据此推测树突参与神经信息传递及运算的性能。此外，神经突起的形态也可反映大脑发育和衰老，例如，神经突起的方向分布与大脑发育相关，其方向离散度增加表明发育增长，减少则预示大脑退化。Assaf等在2005年提出受阻与受限制复合扩散模型（composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED），该模型假设了两种扩散过程：神经突起外部受阻的水扩散过程和神经突起内部受限的水扩散过程，用两者复合的扩散模型来描述大脑中水分子各向异性的扩散行为，从而可以提高对神经突起密度与方向离散度的检测敏感度。

 

相比之下，DTI则不能准确描述真实走行的纤维束，比如弯曲、交叉的纤维束，因绝大多数信号来自于受阻部分而未能提供受限制部分的组织信息。Zhang等提出了一种基于CHARMED模型的技术即NODDI，不同于原始的只能应用于白质结构的生物物理模型CHARMED，NODDI还可应用于其他脑组织，例如灰质结构。NODDI专门建立了一个能区分3种微结构环境的组织结构模型，即神经突内水的受限扩散（指被神经突膜限制的空间）、神经突外水的受阻扩散（指神经突起周围空间，包括神经胶质细胞、灰质中的细胞体等）和脑脊液中水的自由扩散。

 

每种微结构环境中水的扩散方式不同，并可单独产生一个标准化的MR信号，完整的标准化信号A可用下面这个公式表示：其中Aic和vic表示神经突内成分的标准化信号和体积分数，Aec表示神经突外成分的标准化信号，Aiso和Viso表示脑脊液成分的标准化信号和体积分数。A=（1-viso）（vic+（1-vic）Aec）+visoAiso每一种成分的详细组织结构模型介绍如下。

 

细胞内成分结构模型

 

细胞内微结构环境是指神经突胞膜包裹的空间，该模型将此空间设置为一系列由半径为0的圆柱体构成的对称性小棍结构模型（Watson分布），该模型可描述垂直于神经突方向的受限扩散运动以及平行于神经突方向不受阻扩散运动，这些小棍的方向分布可以从高度平行到高度离散，这与大脑组织中所有类型的神经突方向分布模式相契合，包括方向分布高度一致的白质结构（如胼胝体）、含有弯曲和发散轴突的白质结构（如半卵圆中心）和以树突沿着各个方向分布为特征的方向分布高度不一致的大脑皮层和皮层下灰质结构。

 

细胞外成分结构模型

 

细胞外微结构环境是指神经突周围的空间，该空间包括有不同类型的胶质细胞和灰质中的神经元胞体等。在这个空间中，水分子的扩散由于神经突起的存在而受阻，因此采用各向异性的高斯扩散模式来描述。

 

NODDI扫描方案

 

NODDI的临床优化扫描方案需要分别采集两个球壳（shell）的高角分辨率数据，在第二次数据采集时设定高b值的角度分辨率是低b值的二倍，这主要是因为高b值对复杂微观结构具有更高的敏感性。最终的扫描方案设定为：shell1：30个梯度方向，b值为711s/mm2；shell2：60个梯度方向，b值为2855s/mm2，另外还需要采集九张b值为0的图像，整个扫描方案可以在30min内完成。对于少数需要时效性扫描检查的特殊人群，比如新生儿及癫痫患者，可以减少每个球壳的采样方向而保证对信号准确度影响最小的条件下把时间缩短到十分钟以内。

 

NODDI相关临床应用

 

近年来，NODDI已被初步应用于临床中枢神经系统研究，神经突起形态学改变除了可以反映正常大脑发育状况，还可以应用于多种神经系统疾病，包括多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及阿尔茨海默病等。

 

年龄相关性正常大脑发育改变

 

NODDI最初应用于正常人群大脑的年龄相关性研究，各项研究表明NODDI可以提供较DTI、DKI更多及更详细的扩散信息，从而反映人类大脑发育及老化过程中神经系统微观结构变化。Kelly等随访145位早产儿和33位足月产儿，所有参与者7岁时会被随访进行MRI检查，结果显示与足月产儿童相比，早产儿童大脑主要白质区域会表现出FA、Vic降低和ODI升高，且FA、Vic降低与低智力具有相关性，这可能与低神经突密度反映神经突丢失或神经突之间的空间增加。因此，NODDI可作为检测神经突髓鞘化的有效标志。

 

在采集了59名17～70岁的健康人的多模态磁共振扩散成像（DTI，DKI，NODDI）以及对髓磷脂敏感的多指数T2弛豫（multiexponential T2 relaxation，MET2）数据后，Billiet等发现，随着年龄增加全脑各向同性扩散系数普遍性增加，在前额叶白质内，随着年龄的增长FA下降，但是在髓磷脂水分数（myelin water fraction，MWF）上没有差异，表明前额叶FA的下降和ODI的增加可能不是由于脱髓鞘造成而是由于神经突方向离散度的增加所致。NODDI还可以用来研究与年龄相关的大脑灰质结构的区域分布模式。

 

Nazeri等在对45名21～84岁的健康志愿者的研究中，发现随着年龄的增长，海马和小脑的ODI增加，而新皮质区ODI降低（在额顶叶表现最为显著）。在预测出个体年龄方面，新皮质区ODI比皮质厚度和FA更加敏感，表明ODI能更好地描述树突的蔓延形态。该研究结果与以往尸检一致，表明NODDI在无创性检测活体上灰质微观结构以及研究大脑老化的神经机制上具有重要价值。

 

代谢性疾病（metabolic disease，MD）

 

Timmers等利用NODDI研究8位半乳糖血症病人和8位正常对照者的白质特性时发现病人组在某些白质纤维束FA、Vic较对照组降低，而ODI升高。病人组Vic降低可能是由于异常髓鞘形成导致神经突密度减低，ODI升高是由于白质区域内轴突分布一致性降低所致。研究还发现虽然FA变化区域几乎分布于整个大脑，Vic和ODI的变化区域与FA变化区域基本重合，但NODDI参数变化位置更具特征性，其中Vic变化主要发生在双侧大脑前端，ODI变化主要出现在大脑左侧，且与Vic少有重合，这说明Vic和ODI是引起FA变化的两个主要因素。这项研究表明NODDI技术能为临床实现神经突起密度和方向分散度检测提供可行性的方法。

 

神经系统退行性疾病（neurodegenerative disease，ND）

 

帕金森病和阿尔茨海默病是最常见的神经系统退行性疾病，而传统的DWI和DTI对检测多巴胺能神经结构的改变缺乏特异性。Kamagata等应用NODDI技术在定量分析58位帕金森病人黑质致密部和纹状体改变的研究中发现，对侧黑质致密部和壳核Vic值明显低于正常对照组，黑质致密部和壳核Vic和ODI与疾病严重程度呈明显负相关。Vic降低可能与帕金森病人多巴胺神经元的减少、胶质增生和铁的沉积所导致的水分子扩散变化有关，ODI降低可能与树突长度减少和树突棘缺失有关。

 

Colgan等将DTI和NODDI应用于转基因rTg4510老鼠模型，发现在tau蛋白比重最大的灰质区域，用NODDI和DTI参数鉴别rTg4510（TG）型和野生型（WT）老鼠，只有NODDI中的Vic与组织学测定结果中的过度磷酸化tau蛋白水平具有相关性。在胼胝体区域可观察到TG动物模型的白质区域FA值降低，ODI值升高。与DTI相比，NODDI所得参数与组织学tau蛋白测定水平相关性更高，说明NODDI在阿茨海默病的诊断中具有更高的特异性。

 

脑肿瘤（neoplasm of brain）

 

磁共振扩散成像例如DWI、DTI在脑肿瘤的应用已经有较多报道，而NODDI在分析肿瘤成分和明确病变范围上具有更高的特异性和敏感性。Wen等将优化后的多频带平面回波序列（multiband echo planer imaging，MB-EPI）应用于20例胶质瘤患者，经后处理得到DTI和NODDI图像，并比较其在肿瘤和正常脑白质的差异性。结果表明当NODDI的三种成分组织模型应用于脑肿瘤时获取的图像在常规扫描和DTI上未观察到的病变，在NODDI图上则可提供独特的显示。

 

该研究结论中提出两种发现：

 

（1）沿着神经纤维侵袭生长的肿瘤细胞因其与神经突周围空间的胶质细胞共存故可被归类于神经突外成分，肿瘤病变在T2FLAIR上的高信号区以及T1增强扫描的强化区Viso的升高以及Vic的下降与水肿的增加和神经元的丢失有关，而Vec增加可能与神经突外增殖的肿瘤细胞有关。该研究表明NODDI可反映组织成分的复杂性，从而反映疾病的进展和治疗效果。

 

（2）在NODDI原生模型中Vic被认为是代表神经突密度，而这项研究结果中T1增强扫描强化区Vic值高于T2FLAIR高信号区，这与一直以来认为强化区比T2FLAIR高信号区含有更少的神经细胞的理论相违背，这可能是由于病变区域内含有密集的肿瘤细胞或与治疗相关的非特异性改变相关。即当NODDI应用于肿瘤性病变时，Vic环境已经发生改变而不再被解释为“神经突密度”，Vic升高可被解释为肿瘤环境中组织结构的各个方向受限效应增加，这与ODI升高效应表现相似。这项表现提醒我们在肿瘤模型中解释NODDI结果时应该更加谨慎，因为这个模型最初并非以肿瘤病变而是以正常脑组织结构模型为基础，一些参数指标例如Vic是以神经突内固有的水分子自由运动为前提。这也解释了为什么这些参数在此项研究中的肿瘤分级中差异没有显著性。但NODDI在脑肿瘤中的应用很少，有待更多研究。

 

脑血管意外疾病

 

Adluru等通过计算两位脑卒中患者整体大脑NODDI参数分布图并比较健侧及患侧大脑半球白质区域的参数差异，发现与对侧相比，病变侧Vic和NDI明显升高，Viso明显下降，这可能与中风患者病变区域白质纤维束完整性破坏导致方向离散度增加、神经突肿胀导致细胞内神经突密度增加以及自由水弥散运动下降导致Viso有关。这项研究证明中风患者脑白质改变研究中NODDI可提供组织微结构改变的特异性信息，并可展示中风后脑白质非结构性效应。

 

NODDI应用前景及展望

 

多项研究表明，NODDI作为一项新兴技术能为临床在活体内实现神经突起密度和突起方向离散度的形态学检测提供可行渠道。相对于传统磁共振扩散成像，NODDI具有更高的敏感性和特异性。具体来讲有以下优势：（1）与DTI过度依赖于白质组织相比，NODDI应用范围更加广泛和灵活，它可以从白质扩展到灰质的微观结构，并可以定量描述树突分布情况故可反映大脑皮质区及灰质核团的复杂性。ODI对于估算白质纤维束真实走向以及量化灰质复杂性具有重要意义。（2）由于神经突密度和方向离散度都是影响DTI参数FA大小的因素，因此NODDI能够检测出FA变化的具体原因，从而对病变微观结构的改变进行更精确的描述。（3）NODDI将扩散成像的应用从过于理想的数学模型扩展到更接近人类大脑真实结构的生物物理模型，对于生物组织的复杂性可以进行更加准确的解释。

 

NODDI同时也具有一些应用局限性：（1）在现有NODDI模型的描述里，神经突方向分布是建立在呈Watson分布的对称性圆柱体结构里，因此在描述非对称性分布的方向离散模式时可能会缺少精确度，例如含有高度分散和交叉的轴突的结构。（2）NODDI需要用到较高的b值，而高b值会降低信噪比，从而对磁共振的软硬件配置提出了较高的要求，且多空间、多方位和多b值采集数据会导致扫描时间过长，可能会增加受检者负担导致一些病人尤其是儿童及年老病人不能顺利配合检查。且其后处理较繁琐耗时不能及时为临床提供分析结果。（3）对于肿瘤病变适用仍需探索，对于病变精细结构的描述仍需扩展。这些不足导致目前国内还未在临床上广泛应用这项技术，不过相信随着NODDI技术数据采集方案的不断优化与改善，其日后将会为临床医生对神经系统疾病的早期诊疗、疗效进展和预后判断提供越来越多的有效信息。

 

来源：宋玉坤,初建平.神经突起方向离散度与密度成像的技术原理与临床研究进展

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