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麻醉相关药物对前列腺癌去势术后转移复发影响的研究进展

1.前列腺癌(prostate cancerPCa)的疾病进展

 

PCa是发达国家男性最常见的恶性肿瘤之一。病死率仅次于肺癌,严重威胁老年男性健康。早期调查发现我国PCa发病率低于欧美等国,近期研究发现,随生活方式、饮食习惯、年龄结构、生存环境等因素变化,发病率呈逐年上升趋势。由于易感人群普查工作滞后,多数初诊患者已近晚期,雄激素阻断治疗(androgen deprivation treatmentADT)是较公认的措施。但经1.5~2.0ADT敏感期,几乎所有患者均转为“去势不敏感”状态,即“去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)”。

 

目前对CRPC形成机制的研究主要限于雄激素受体(androgen receptorAR)相关及非AR相关调节两方面。AR相关调节主要包括,一是配体介导的AR活化——多途径雄激素合成及转运、AR基因扩增。生理条件下,男性体内雄激素80%由睾丸产生,其余来自于肾上腺、前列腺,疾病状态时,肿瘤细胞也可合成雄激素。手术或药物去势治疗能降低循环雄激素水平,但前列腺组织双氢睾酮仅减少约40%

 

CRPC组织可过表达雄激素合成酶,升高肿瘤组织雄激素水平,激活AR,促进CRPC发生与发展。二是非配体介导的AR活化,包括:①AR基因变异。②AR配体结合域的点突变和AR剪接变异体。③AR共激活子和抑制子平衡的改变。④AR非雄激素激活。某些致癌信号通路改变也可增加AR转录活性,以磷脂酰肌醇3激酶及其下游分子丝氨酸/苏氨酸激酶和雷帕霉素靶蛋白(phosphatidyrlinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycinP13K/Akt/mTOR)信号通路最常见,其他关键通路如表皮生长因子通路、胰岛素样生长因子通路、酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子(Janus kinase/signal transducer andactivator of transcriptionJAK/STAT)信号通路和Wnt信号通路等也参与其中。⑤miRNA激活AR。近年发现,非编码RNAPCa病程不同阶段表达具有差异性。miRNA可在转录或翻译水平调控基因表达并激活AR。非编码RNAAR的调节可能赋予了PCa细胞ADT治疗抵抗性。非AR相关调节则主要有肿瘤抑制因子降解、抗凋亡蛋白过表达、神经分泌的分化等。

 

一旦发生了CRPC,预后一般较差。如何正确地应用目前的治疗手段为CRPC患者制定最佳诊疗方案,是临床医师面临的重要问题之一。目前已发现许多致癌分子和新治疗靶点,但均未能有效提高肿瘤患者术后5年生存率,局部复发和远处转移是肿瘤患者死亡的主要原因。

 

2.手术去势疗法(去势术)对PCa转移复发的影响

 

手术切除是多数实体肿瘤首选的治疗方法,研究表明,手术是一柄双刃剑,即去势术治疗早期PCa有效,但也可能加速肿瘤细胞增殖或转移。手术促进肿瘤转移、复发的途径主要有:

 

①切除实体肿瘤后,阴性切缘及基质中仍残留微小病灶——微小残留病变,虽然目前无瘤手术已成为临床常规方案,但仍无法完全避免因处理瘤体造成对肿瘤的破坏,促使微小残留病变进入淋巴或循环系统,导致远处播散。研究发现,术后患者血液中瘤细胞数增加,且与预后相关。

 

②手术损伤脉管系统和腹膜,致某些黏附分子表达上调,使播散的瘤细胞更容易黏附在腹腔和肝血窦中。

 

③围手术期患者循环中血管生成素和生长因子水平增加,也可以促进瘤细胞的生长和转移。血管形成过程受促血管生成因子[如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorVEGF)、转化生长因子-[3transforming growth factor-β,TGF-β)]和抗血管生成因子(如内皮抑素、血管抑素)调节,这在接受乳癌根治术患者中已得到证实,手术可抑制抗血管生成因子活性,提高促血管生成因子水平。

 

④手术创伤可引起全身代谢、内分泌、血液、免疫和炎症反应,统称为手术应激反应或创伤后全身炎症反应综合征。手术应激是影响患者围手术期免疫功能的主要因素,过度应激或全身炎症反应,可导致肿瘤患者免疫功能抑制,使播散的瘤细胞不能被有效清除,促进术后转移、复发。

 

⑤原发肿瘤组织可分泌影响循环肿瘤细胞的诱导剂和抑制剂。原发肿瘤切除后,两者间平衡被打破,瘤细胞进入休眠状态,在某些化学因子和激素刺激下,通过某些细胞信号通路,促进癌细胞活化与扩散。

 

3.麻醉药物对PCa去势术后肿瘤转移、复发的影响

 

围手术期多种因素与术后肿瘤转移、复发有关,近年围手术期麻醉治疗因素备受关注。麻醉治疗包括采用的麻醉方式、麻醉药及辅助用药、麻醉治疗管理(输液、输血制品、镇痛、体温控制等)。21世纪初发现麻醉治疗可影响手术患者预后,Melamed等在大鼠模型研究发现,麻醉药(氯胺酮、硫喷妥钠、氟烷)通过抑制自然杀伤(naturalkillerNK)细胞活性,增加肿瘤转移的可能性,以氟烷作用最强。

 

3.1阿片类药物

 

阿片类药物是围手术期常用的镇痛药,能缓解手术痛,减轻应激反应。Zylla等发现阿片类药物剂量及斗阿片受体(μ opioid receptorMOR)表达水平与PCa术后复发或转移有关,并进一步探讨两因素与PCa转移患者肿瘤进展和生存情况,结果表明,阿片类药物需求量越大,肿瘤组织中MOR表达越多,肿瘤转移倾向、激素敏感性患者无进展生存期和整体生存率越差,对预后影响的意义较转移位点数量、Gleason评分和年龄更有意义。

 

阿片类药物可抑制PCa患者体液免疫和细胞免疫。如3-内啡肽或外源性吗啡可激活T细胞膜MOR,活化腺苷酸环化酶,提高细胞内环磷酸腺苷浓度,促进蛋白激酶A活化,最终抑制酪氨酸激酶与T细胞受体复合物相互作用,发挥免疫抑制作用。除吗啡外,其他人工合成阿片类药物(羟考酮、丁丙诺菲)也具有弱效免疫抑制。

 

SingletonMoss指出,阿片类药物与MOR相互作用,通过酪氨酸蛋白激酶介导VEGF受体转录,促进血管生成。Fujioka等发现,在小鼠视网膜微血管内皮细胞中,VEGF可诱导MOR表达。与良性前列腺增生相比,DUl45细胞的肿瘤微环境中,VEGFIL-6的水平更高。因此,在体外培养小鼠的前列腺肿瘤模型中,细胞因子丰富的微环境可刺激MOR表达,刺激血管生成,促进肿瘤进展。另外,MOR拮抗剂“甲基纳曲酮”可抑制VEGF诱导的血管生成,降低肿瘤细胞生长的作用。围手术期有效镇痛是不可或缺的。为避免阿片类药物促增殖、促血管生成作用,可选择阿片受体部分激动描抗剂、选择性阿片受体激动剂,或削减阿片药物剂量。

 

3.2挥发性麻醉药

 

挥发性麻醉药体内代谢少,主要以原形从肺排出体外,麻醉深度易控制,是全身麻醉常用方法。多项研究提示,挥发性麻醉药能抑制NK细胞活性,上调细胞内缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factorHIF)和胰岛素样生长因子水平,促进血管再生,促进肿瘤细胞的生长和转移。乳癌根治术使用挥发性麻醉药,与丙泊酚相比,能削弱NK细胞免疫活性,促进肿瘤细胞进入循环系统,提高肿瘤细胞存活率。体外卵巢癌细胞模型研究发现,七氟醚、异氟醚和地氟醚通过增加VEGF-A、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinaseMMP-11TGF书水平,促进癌细胞迁徙和转移Ⅲ。。肝癌Hep3B细胞研究发现,异氟醚通过增加HIF-1α表达,促进癌细胞增殖和转移。

 

Huang等指出,临床常用浓度异氟醚(0.5%2%)通过P13K/Akt/mTOR通路,可升高PC3细胞株HIF-1α水平3倍以上。肿瘤细胞中HIF-1α水平与不良预后有关,因此,也被视为治疗肿瘤的潜在靶点。肿瘤细胞不受控制、快速增长过程中,肿瘤组织因血供不足而缺氧,HIF-1α是缺氧诱导肿瘤生长的关键调节因子之一,后者可自细胞质转移到细胞核,发挥转录因子作用,激活VEGFKi67表达。VEGF促进新生血管形成,为肿瘤细胞提供氧和营养底物;Ki67是与细胞增殖相关的核蛋白;以上两种蛋白的表达,促进了PCa细胞增殖和转移。研究还发现,PC3细胞暴露于异氟醚后,对抗有丝分裂化疗药——多烯紫杉醇反应性显著降低,抗凋亡蛋白Bcl-2过表达,促进细胞癌增殖和转移。

 

3.3静脉麻醉药

 

丙泊酚是目前应用最广泛的中枢镇静药,起效快、恶心呕吐发生率低、恢复快而彻底是其主要优点,常与麻醉性镇痛药、肌松药配伍,完成全身麻醉诱导与维持。近年研究发现丙泊酚具有抗氧化应激、免疫调节、抗血小板聚集等非麻醉作用。研究发现,I|缶床常用浓度丙泊酚(15 mg/L)能有效降低人肿瘤细胞转移潜能,如通过抑制NF-KB通路降低MMP表达水平,抑制乳癌细胞转移;通过抑制Wnt/β-catenin通路,下调转移瘤组织中E-cadherin和β-catenin表达,抑制荷瘤大鼠MADB106肿瘤细胞肺转移;通过抑制肺腺癌上皮A549细胞MMP-2MMP-9表达,抑制癌细胞侵袭和转移。另有研究发现,丙泊酚还能通过增加T细胞活性,促进T细胞诱导协同刺激分子表达,提高细胞免疫活性,发挥抗肿瘤效应。

 

Huang等发现,单独给予丙泊酚不能抑制PC3细胞HIF-1α表达,但能抑制化学物质或异氟醚诱导的HIF-1α过度表达。丙泊酚还能抑制异氟醚诱导的VEGFKi67增加,抑制异氟醚引起的PC3细胞对多烯紫杉醇的耐药性。动物研究显示,连续4周每天腹腔给予丙泊酚40 mg/kg,可抑制肿瘤细胞侵袭力并减少肺转移结节数。

 

3.4局部麻醉药

 

区域阻滞麻醉能否改善肿瘤患者手术预后尚有争议,相关研究回顾性分析居多,缺乏多中心、大样本、随机对照试验研究。有研究认为:与全身麻醉相比,全身麻醉联合区域阻滞可减少术后肿瘤转移或复发,也有结论截然相反的报道,故区域阻滞麻醉对PCa术后转移、复发的影响尚不确定。区域阻滞麻醉减少术后肿瘤细胞转移可能与局部麻醉药抑制痛反应、减轻手术应激和神经内分泌反应、增加淋巴细胞和Th细胞数目、增加γ-干扰素浓度、维持Th1/Th2比例平衡有关,还可能与削减术中阿片类药物或挥发性麻醉药用量有关。局部麻醉药抗肿瘤效应还可能与直接细胞毒性,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制癌细胞增殖、侵袭和转移,使癌细胞DNA去甲基化,调节抑癌基因表达等多机制抑制肿瘤细胞生长和转移有关。

 

Xuan等发现,布比卡因呈剂量和时间依赖性抑制PC3细胞活性,诱导细胞凋亡作用与caspase-3caspase-9激活有关。另外,很多研究显示,上调PC3细胞膜电压门控钠通道(voltage-gated Na+ channelsVGSC)可促进肿瘤细胞转移。因此,功能性VGSC表达水平可用于判断人或大鼠PCa细胞转移能力。VGSC高表达可令非转移性PCa细胞获得侵袭能力。有研究指出,局部麻醉药可通过降低VGSC活性,抑制癌组织血管形成、细胞增殖和侵袭性。

 

表观遗传学是不改变基因组序列,通过DNA和组蛋白修饰,调控基因表达的方式。抑癌基因启动子区CpG岛中胞嘧啶高度甲基化,可改变染色质空间构象,致细胞周期丧失、DNA修复能力缺陷、细胞黏附功能缺失、促进血管生成等,最终引发肿瘤。局部麻醉药可通过DNA去甲基化,增加抑癌基因表达,抑制肿瘤进展。目前发现PCa组织最常见的表观遗传学改变是谷胱甘肽硫转移酶P1glutathione transferase P1GSTPl)基因启动子区CpG岛超甲基化,GSTPl基因表达与甲基化水平与PCa预后有关。Lin等发现,普鲁卡因酰胺可引起GSTPl基因去甲基化,上调LNCaP细胞GSTPl表达,抑制PCa进展。

 

4.其他药物对PCa去势术后肿瘤转移、复发的影响

 

4.1 肾上腺素能受体激动剂与拮抗剂

 

肾上腺素能受体是G蛋白耦联受体超家族成员之一。近年研究表明,肾上腺素能受体在PCa细胞生长和转移中发挥着重要作用,PCa细胞和组织中,肾上腺素能受体表达显著升高。肾上腺素能受体激动剂能够促进PCa细胞生长、转移,拮抗剂可能会抑制其增殖,触发细胞凋亡,并抑制癌细胞转移。Palm等发现,PC3细胞经过去甲肾上腺素(norepinephrineNE)处理后,转移活性明显增强,将处理后的细胞给无胸腺BALB裸鼠肌内注射培养,能早期检测出腹腔淋巴结转移灶,普萘洛尔则可抑制NE这种效应。Barbieri等体外实验发现,NE可促进DU145细胞株增殖,减少E-cadherin表达,促进E-cadherin自细胞膜至细胞质移位,促进上皮间质瘤变。另有实验发现,NE可通过增加MMP2MMP9表达,促进DUl45细胞向腹股沟淋巴结转移。

 

α肾上腺素能受体激动剂可激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinaseERK1ERK2信号通路,促进间质细胞和上皮细胞生长,而相应拮抗剂如喹唑嗪等,可通过激活TGF-β和人NF-KB抑制蛋白仅信号通路,诱导PC3细胞凋亡。

 

4.2 非甾体类抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugsNSAIDs

 

NSAIDs抑制环氧合酶(cyclooxygenaseCOX)活性,减少前列腺素E2合成。已经发现多种肿瘤,如乳癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、PCa和膀胱癌组织中COX-2浓度均有所增加。前列腺素E2活化表皮生长因子受体促进血管生成,增强侵袭力,促进肿瘤转移,在肿瘤进展中发挥重要作用。动物和人类研究都证明,长期服用NSAIDs具有防癌效果。

 

5.总结与展望

 

围手术期麻醉治疗用药可影响PCa去势术后转移和复发。虽然区域阻滞麻醉作用尚不明确,但区域阻滞可减少应激激素释放,增加淋巴细胞数目,减少挥发性麻醉药和阿片类药物用量,或可抑制癌细胞扩散,抑制重力转移。近年研究表明,术中采用多模式麻醉方案,如多采用保护性措施(区域阻滞麻醉、NSAIDs等),对患者预后有明显优势。优化PCa患者围手术期治疗,研究麻醉及辅助用药对PCa转移、复发影响的可能机制,明确麻醉期间药物治疗对PCa去势术后转移复发的影响,将使PCa患者获益。

 

来源:吕欢欢,魏江浩,卢悦淳.麻醉相关药物对前列腺癌去势术后转移复发影响的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志

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