现代精神病学研究与发展的困境

当前，对精神病药物有效治疗的研究远远不能满足新药研究与开发的需求。一方面，不仅缺乏对这些疾病高度复杂的生物学机制的了解，而且还由于过度依赖不能完全概括这种复杂性的体外细胞或化学分析方法。另一方面，在非人类精神药物筛选模型（例如啮齿动物）中实验的消耗量惊人，不适合大型化学药物库的高通量筛选（保守估计为10,000）。至少需要50,000种药物进行筛查（小鼠），并且通过临床试验筛查的药物成功率非常低。使用斑马鱼对精神药物进行高通量筛选的例子 Bruni1和Rennkamp2已证明斑马鱼是适合高通量筛选的高效脊椎动物替代模型。斑马鱼与人类基因和相似的脑组织之间的高度同源性可用于建模和研究潜在的人类心理疾病，例如精神分裂症。ennekamp等人使用频闪观测仪照明检测实验来筛选可刺激暗淡斑马鱼并逆转暗淡行为以逃避行为的药物，并使用了新型抗精神病药非诺匹定，非诺西汀和非那嗪。发现并发现这三类药物与sigma受体信号通路密切相关。有趣的是，与流行的精神药物氟哌啶醇（一种非特异性σ1配体）相比，finazine在逆转行为方面更有效。借助CRISPR-Cas9基因工程的便利性，他还说敲除sigmar1基因的鱼对芬那嗪没有反应，因此它是由实际上参与人体此功能的靶标（σ1受体，sigmar1）编码的。 ）能够被识别。随后在啮齿动物中证实了这一发现，支持斑马鱼作为复合文库筛选的第一个障碍提供了有利的证据。 许多现有的多靶点药物疗法需要在全动物范围内进行测试，不仅涉及药物功效，还包括意想不到的不良反应。作为一个很好的补充，布鲁尼等。将斑马鱼置于共同刺激（光和声音的组合）环境中，由此产生的表型特征是复杂的行为反应。

在氟哌啶醇建立参考数据库后，他们筛选了24,000种小分子化合物，以发现具有类似多靶点作用的非典型抗精神病药，并最终获得了一系列新的非那嗪。的化合物。随后的针对性研究表明，其作用机理包括多巴胺，5-羟色胺和在相关实验中验证的有希望的σ1受体。布鲁尼等。小鼠试验表明，在斑马鱼中发现的类似于氟哌啶醇的候选药物值得药物开发的正常过程。

表达筛选的下一步-建立行为库

这两项研究是历史上首次使用高通量方法大规模筛选斑马鱼来筛选抗精神病化合物。第一步的可行性和临床神经科学的令人振奋的前景已被证明可以用作药物筛选（图1）。这些策略可用于筛选减轻精神疾病的药物，并确定新的抗抑郁药，抗抑郁药和抗精神病药。实际上，在96孔板上进行高密度培养足以消除镇静剂。毕竟，斑马鱼的持续快速游泳特性可以建立良好的基线。

但是，除焦虑外，大多数其他心理特征不能仅通过运动加速指标来建模和筛选。因此，建立具有不同刺激的不同行为库非常重要。加强平台的分析能力并扩展精神疾病的遗传机制，为理解精神疾病提供了令人兴奋的视角。此外，在较大的环境中观察多条鱼的相互作用可以改善用于更复杂的行为分析（例如社会行为）的方法，从而最大限度地发挥斑马鱼行为分析在药物筛选中的潜力。